擊毀腫瘤「庇護所」，解除腫瘤免疫抑制！

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2018首屆國際癌症大會暨第三屆國際癌症代謝與治療大會暨第四屆全國腫瘤代謝年會將於2018年10月12-14日在上海召開，本次大會特設「腫瘤與免疫」分論壇，邀請了該領域的頂尖專家和學家共同探討腫瘤免疫治療新技術、腫瘤免疫治療臨床應用等，敬請期待！

本文主要來探討腫瘤微環境與腫瘤免疫治療之間的關係。

近日，PD-1抗體Opdivo正式登陸中國，在全國50多個城市開售。至此，攻克癌症，我們又多了一個利器。

免疫檢查點抑製劑PD-1/PD-L1單克隆抗體的應用，是腫瘤微環境調控中特別重要的發現，它改變了人們常規治療方式和理念，通過阻斷PD-1/PD-L1通路，激活的是人體自身的免疫系統，從而恢復其攻擊腫瘤細胞的能力。

這種療法的成功說明了剖析免疫應答與腫瘤微環境之間的相互作用機制，將有助於提供新的免疫治療方案，並為個體化精準醫療奠定基礎。

TME

腫瘤微環境（TME）是腫瘤細胞賴以生存和發展的複雜環境，是惡性種子生長繁殖的「肥沃土壤」。主要由細胞成分和非細胞成分組成，其中細胞成分包括腫瘤細胞本身、炎症細胞、免疫細胞、間充質幹細胞、內皮細胞、以及與腫瘤相關的成纖維細胞等；非細胞成分主要包括細胞因子，趨化因子等，它們共同構成了複雜的腫瘤微環境，每種成分都會對腫瘤細胞增殖、轉移、耐葯等起到不同促進作用。

腫瘤微環境 (圖片來源於網路）

隨著腫瘤的增殖，腫瘤微環境也在發生著動態變化，向著有利於腫瘤生長的方向發展，最終幫助腫瘤免疫逃逸，因此可以看作是腫瘤細胞的「庇護所「。

腫瘤免疫抑制性微環境是怎樣形成的？

首先，腫瘤細胞的抗原通常呈現缺失狀態，比如其表面的主要組織相容性複合體-Ⅰ（MHC-Ⅰ）類分子，這些分子的表達下降回導致腫瘤周圍的T細胞活化受阻，從而不能發揮免疫攻擊的作用。

其次，腫瘤細胞還利用免疫系統中的抑制性信號通路如PD-1/PD-L1、細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4（CTLA-4）、淋巴細胞活化基因-3、T細胞免疫球蛋白粘蛋白3等造成腫瘤免疫抑制。以PD-1/PD-L1為例，在正常機體中，PD-1/PD-L1信號通路激活可抑制T細胞增殖、活化，減少免疫反應對周圍組織的損傷，避免發生自身免疫疾病；而腫瘤細胞表面可以高表達PD-L1，其與PD-1結合後，就可降低腫瘤局部微環境T細胞的免疫效應，從而介導腫瘤免疫抑制。

除此之外，腫瘤細胞還有其他招數，它通過向微環境中分泌釋放免疫抑制性因子，如轉化生長因子、IL-2、IL-10、血管內皮生長因子等來「馴化」浸潤免疫細胞，從而抑制其抗腫瘤作用。

接下來還有招數，就是通過其異常的代謝方式來增強腫瘤微環境的免疫抑制作用。我們知道，正常細胞一般都是通過有氧氧化獲取能力，經無氧糖酵解途徑的情況很少。而腫瘤細胞呢？腫瘤細胞是通過糖酵解的方式獲取能量，即使是氧氣再充足，也始終保持著較高無氧糖酵解的速率，被稱為「Warburg」效應。通過此方法使微環境處於低氧酸性微環境，繼而通過這種環境影響來抑制周圍環境中的免疫應答從而幫助腫瘤細胞」免疫逃逸「。另外有研究還發現，正常幹細胞接觸腫瘤微環境也會演變成腫瘤幹細胞。

由於腫瘤細胞的無節制」瘋長「，對於一些免疫細胞合成蛋白質和核苷酸必須的氨基酸，如蛋氨酸、亮氨酸、色氨酸、精氨酸等都被腫瘤細胞大量消耗掉了，這直接導致免疫細胞的」營養不良「狀態，結果可想而知，這些免疫細胞由於先天不足自然就會出現功能抑制。

以上這些招數都是腫瘤細胞用來逃避免疫攻擊的，這正是腫瘤治療的頭疼之處。以往我們的關注點都在腫瘤本身，既然微環境與腫瘤的免疫逃逸有如此重要的作用，我們的目標就應該轉移到微環境這個「肥沃土壤「上，重塑腫瘤微環境，解除腫瘤微環境的免疫抑制作用，從而恢復人體正常的抗腫瘤免疫防禦系統，增強免疫療法的療效，從根本上阻斷腫瘤的產生、發展、侵襲及轉移複發。

基於腫瘤微環境的免疫治療策略

以免疫檢查點為靶點

正如文章開頭所見，針對免疫檢查點的免疫治療已經取得了重大的成功，這也提示我們聯合其他免疫檢查點組合療法將會有更大的臨床效益，如抗PD-1/PD-L1抑製劑與CTLA-4抑製劑能將晚期黑色素瘤的免疫應答率升至40%左右。未來，選擇合適的免疫檢查點進行個體化聯合治療將是重要的選擇方案。

調節腫瘤代謝改善腫瘤微環境

這也是一個熱點。目前，可以通過抑制IDO來抑制腫瘤代謝。如直接抑制IDO活性來抑制色氨酸降解；或干擾色氨酸降解信號來解除其對色氨酸的降解作用，從而避免T細胞的免疫抑制。以上兩種IDO抑製劑主要是Epacadostat和indoximod，其中Epacadostat與K葯（帕姆單抗）的聯合應用已經顯示出良好的療效和安全性。另外，谷氨醯胺酶抑製劑CB-839與O葯（納武單抗）的聯合也是當前的熱點。因此與腫瘤一場代謝的相關氨基酸的研究將會越來越多。

聯合放化療改善腫瘤微環境

目前，免疫治療聯合放化療的治療已經得到了越來越多專家的認可，因為不同的化療藥物可以通過不同的途徑激活抗腫瘤免疫。而且化療還可促進原位腫瘤的抗原表達增加和相關新抗原的增加，這將幫助誘導T細胞的免疫應答和遠隔效應來激活機體的抗腫瘤效應。

另外，由於放化療本身就可以殺死眾多腫瘤細胞，如此一來，微環境中就會暴露出大量的腫瘤抗原，隨後就會招募來更多的免疫效應細胞，從而改善腫瘤微環境的免疫抑制狀態。這樣的聯合方法，一方面縮小腫瘤，另一方面重新改變微環境中腫瘤抗原和免疫細胞的分布狀況，提高免疫療效。

除了以上策略外，還包括調節基質成分改善腫瘤微環境的免疫治療策略等等。

結語

通過以上我們了解到，腫瘤免疫抑制微環境是一個動態的變化過程，其包含了多種免疫抑制機制，要想徹底解決還需更多的方法。雖然目前單一靶向免疫檢查點的方法已經取得了不錯的療效，但畢竟可能會寡不敵眾，面對腫瘤的多種聯合免疫抑制機制，多種方法聯合治療必是未來的發展趨勢。

參考文獻：從腫瘤微環境角度解析腫瘤免疫治療的現狀與未來 中國腫瘤生物治療雜誌2017年07期

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