JAMA子刊：晚期非小細胞肺癌三線迎來標準用藥，安羅替尼生存優勢顯著！

晚期NSCLC二線標準方案耐葯後咋整，這下有選擇了！

作者丨賈剛 河南省人民醫院

來源丨醫學界腫瘤頻道

得益於近年來靶向治療和免疫檢查點抑製劑為主的免疫治療在肺癌領域內突飛猛進的發展，治療效果極大地改善，患者的無進展生存時間（PFS）和總生存時間（OS）顯著延長。與此同時，新的問題也隨之而來：二線標準方案耐葯後怎麼辦？

2017年以前，晚期NSCLC的三線及三線以上治療一直缺乏權威的標準方案，醫生用藥無章可循，患者獲益少。

近日，一項由上海市胸科醫院韓寶惠教授和天津市腫瘤醫院李凱教授領銜、國內多個醫療中心共同參與的III期臨床研究（NCT02388）發表在全球頂級醫學期刊JAMA Oncology上，該研究試圖回答並解決這個問題。

目前公布的研究數據相當優異，安羅替尼能顯著延長三線及三線以上治療的NSCLC患者的OS（9.6個月 vs 6.3個月）和PFS（5.4個月 vs 1.4個月），且不良反應可以耐受。

CSCO指南迅速將其列為IV期無驅動基因、非鱗癌的推薦用藥，安羅替尼也因此成為NSCLC三線治療的第一個標準用藥。接下來就跟隨界哥一起了解一下這項研究吧！

一

安羅替尼三線治療有效，Ⅱ期研究初露頭角

肺癌是最常見的惡性腫瘤，肺癌相關死亡在全世界範圍內占癌症相關死亡的20%以上，根據2015年的統計數據，在中國每年大約有610200個患者死於該病，占所有癌症相關死亡的22%。NSCLC占肺癌的80-85%，大部分患者在初診時已為局部晚期或者轉移性疾病。

近年來對NSCLC分子傳導通路認識的提高，促進了靶向治療的發展，豐富了NSCLC的治療手段，患者也因此獲得了更多線治療的機會。

安羅替尼是一種針對腫瘤血管新生和腫瘤細胞增殖的全新的多靶點酪氨酸酶抑製劑（TKI），其主要作用靶點包括：VEGFR1-3、EGFR、FGFR1-4、PDGFR-α/β和幹細胞因子受體。

在前期的IⅡ期臨床研究中，安羅替尼用於經過至少二線治療的晚期NSCLC患者中，顯著改善患者PFS（4.8個月 vs 1.2個月；HR 0.32），OS有潛在獲益趨勢（9.3個月 vs 6.3個月，P=0.08）。

在此次ALTER0303研究中，研究者進一步擴大臨床試驗規模，以OS為主要研究終點，觀察安羅替尼對於晚期NSCLC的三線及三線以上治療的有效性和安全性。

二

Ⅲ期研究再次實錘，安羅替尼有效且安全

ALTER0303試驗是一項在中國開展的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心的III期臨床研究。研究的納入標準是：年齡在18-75歲之間、經組織學或者細胞學證實為NSCLC的IIIB/IV期患者。排除標準是：具有空洞的中央型鱗癌或者合併未經控制以及控制不足兩個月的腦轉移。

圖1. 研究設計流程圖

根據以上標準研究共納入439例患者，按照2:1的比例分配至安羅替尼治療組（安羅替尼12mg/d）和安慰劑對照組，根據ITT原則，所有患者至少接受一次研究藥物治療。研究的主要終點是OS, 次要終點是PFS、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、生活質量（QOL）和安全性。

安羅替尼顯著延長患者OS和PFS

圖2. OS和PFS的Kaplan-Meier曲線

研究對最終入組的437例患者進行了有效性分析後發現：

在生存率方面，安羅替尼組的6個月、1年、18個月的生存率分別為：70.6%，40.0%，26.2%；而在安慰劑對照組，則分別為：52.8%，27.8%，22.7%。

在OS方面，安羅替尼對比安慰劑分別為：9.6個月 vs 6.3個月（P=0.002）；

而在PFS方面，安羅替尼組同樣明顯長於安慰劑組，分別為：5.4個月 vs 1.4個月（P＜0.001）。

安羅替尼在各亞組生存數據均存在優勢

圖3. 預設亞組的OS和PFS分析

令人欣喜的是，上述OS和PFS的獲益幾乎出現在所有的研究預設亞組中，包括：有無EGFR突變，不同的組織病理學類型（腺癌或鱗癌），臨床TNM分期（IIIB期或IV期），轉移灶的數目（≤3個或＞3個），前期的化療線數（1,2，≥3），前期有無靶向治療（有，無）以及患者的相關特徵，包括：年齡（≤60,60-70，≥70），性別（男，女），ECOG評分（0，≥1），吸煙史（無，曾經或正在吸）等。

值得一提的是，在鱗癌亞組，只觀察到了PFS的延長，而在ALK融合基因陽性亞組則沒有觀察到生存的獲益，提示安羅替尼可能對這兩類患者療效欠佳。

不良反應常規可控，無致死毒性

表1 兩組不良反應發生情況

在關注療效方面的優異表現的同時，也不能忽視不良反應及安全性。

本研究發現，在兩組中有統計學差異的常見不良反應包括在安羅替尼組出現的：高血壓、疲乏、促甲狀腺激素升高、厭食，高甘油三酯血症，手足綜合征與高膽固醇血症。

在治療期間，有24人（8.2%）劑量下調至10mg/d，有2人下調至8mg/d（0.7%），手足綜合征和高血壓是主要的減葯原因。

3級及3級以上不良反應發生率在安羅替尼組為：182例（61.9%），在安慰劑對照組為：53例（37.1%）。

其中安羅替尼組最常發生的3級及以上不良反應為：高血壓40例（13.6%），低鈉血症24例（8.2%）和γ-轉肽酶升高16例（5.4%），安羅替尼組和安慰劑組分別有20例（6.8%）、8例（5.6%）在治療結束後的30天內死亡，沒有安羅替尼相關性死亡。

三

安羅替尼躋身三線標準療法，有瑕疵也有提升空間

該研究達到了預設的主要研究終點，並且研究結果十分喜人。相對於安慰劑組，安羅替尼組作為三線或三線以上治療藥物能夠改善晚期NSCLC的OS、PFS和ORR，安羅替尼總體耐受性良好，患者可以維持正常的生活質量。

需要強調的是，該研究是截至目前的第一個將多靶點靶向藥物和安慰劑頭對頭對比用於NSCLC三線及三線以上治療並且取得OS獲益的臨床研究。

當然本研究也有一些局限性。

首先，由於研究啟動時尚無標準的NSCLC三線治療方案，因此研究採用了安慰劑作為對照組。然而兩年來，該領域已經發生了巨大的變化，免疫檢查點抑製劑已經取代了多西他賽成為二線或者三線治療方案之一。

從不同研究間的對比來看，安羅替尼作為三線及以上治療的PFS似乎不短於之前的多西他賽及納武單抗，當然最佳的用藥次序的確定可能需要安羅替尼與化療之間進行頭對頭的對比研究。

其次，本研究缺乏對安羅替尼潛在的生物標誌物的預測和探索，比如C-C基序配體2與活性循環內皮細胞等。

不過，儘管存在以上瑕疵，無論如何，這項研究對於中國晚期NSCLC患者而言都是一個好消息。安羅替尼開創了NSCLC三線治療的先河，優異的研究數據也將使其成為三線及以上治療的標準藥物。未來仍需要進一步探討安羅替尼在NSCLC和其他實體瘤整體治療策略中的應用以及與其他療法的對比。

參考文獻：

Baohui Han, Kai Li, Qiming Wang，et al. Effect of Anlotinib as a Third-Line or Further Treatment on Overall Survival of Patients With Advanced Non–Small Cell Lung Cancer The ALTER 0303 Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. doi:10.1001/jamaoncol.2018.3039

（本文為醫學界腫瘤頻道原創文章，轉載需經授權並標明作者和來源。）

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