肺癌患者的必修課：核心基因靶點與靶向治療，你知道多少？

對於肺癌患者，尤其是晚期患者，靶向藥物相較於傳統化療、放療，可以更大程度地延長患者生命，並且治療副作用較小，已成為肺癌治療的重要手段。

但是現在報道的肺癌突變基因很多，且有越來越多的靶向藥物上市。面對如此多的「基因靶點」和各種靶向藥物，患者常常無所適從，甚至盲目用藥，耽誤最佳治療時機。肺癌患者在使用靶向藥物之前一定要進行基因檢測！做對基因檢測才是能有的放矢，精準治療。

基因檢測怎麼做？從患者最大受益的角度來看，一線檢測（初診）應選又快又准又經濟的PCR方法檢測核心基因靶點，從而快速指導臨床用藥。

那麼，肺癌靶向治療的核心基因靶點有哪些呢？下面就讓我為大家梳理目前肺癌靶向治療的核心基因靶點和對應的靶向治療。

1、 EGFR基因突變

EGFR是亞裔非小細胞肺癌（NSCLC）人群中最常見的驅動基因，其突變頻率約為30%-50%。EGFR基因是患者接受EGFR-TKI靶向藥物（如易瑞沙、特羅凱、凱美納、吉泰瑞、泰瑞莎等）治療的重要標誌物，EGFR基因突變陽性的非小細胞肺癌患者服用這些靶向藥物可有效控制腫瘤發展。

2、 ALK基因融合

EML4基因與ALK基因的融合是非小細胞肺癌（NSCLC）中多見的融合類型，發生率一般為3~11%，多與腺癌、非吸煙和輕度吸煙者、年輕患者相關。

已獲得我國葯監局批准上市的靶向藥物克唑替尼（賽可瑞）對ALK陽性的NSCLC患者效果顯著，客觀緩解率可達50~61%。近期剛獲得我國葯監局批准上市的阿來替尼（安聖莎）也是針對ALK陽性NSCLC患者的靶向藥物，其治療客觀緩解率可達82.9%，且可顯著降低腦轉移風險。

此外，還有多個尚處於臨床階段的靶向藥物也表現出理想的療效：

如貝達開發的Ensartinib對ALK陽性患者的客觀緩解率高達80%，中位無進展生存期26.2個月，且對有腦轉移的患者，腦部腫瘤控制率高達92.9%。

如輝瑞開發的Lorlatinib(洛拉替尼) 對於初治的ALK陽性的非小細胞肺癌患者，客觀緩解率達到90%，疾病控制率達到97%；Lorlatinib二線或三線治療59位使用過克唑替尼或者克唑替尼+化療的患者，客觀緩解率高達69%；對於使用過2-3種ALK抑製劑外加化療的患者，lorlatinib作為三線甚至五線藥物使用，客觀緩解率依然達到39%。

3、 ROS1基因融合

ROS1基因融合在非小細胞肺癌中的發生率約2-4%，主要發生於年輕、非吸煙的腺癌患者。

由於ROS1融合基因的結構和功能與ALK融合基因存在眾多相似性，因此運用於ALK融合基因突變的已上市的克唑替尼對ROS1融合陽性的非小細胞肺癌患者也有效，客觀緩解率（ORR）能夠達69.8%。

此外，針對ALK融合基因的靶向藥物在ROS1陽性非小細胞肺癌患者中的治療的臨床研究也在開展中，如2017年全球肺癌大會（WCLC）上報道了Entrectinib應用於ROS1陽性NSCLC的研究數據：在未經TKI治療的ROS1陽性NSCLC中的客觀緩解率高達86%，中位PFS長達29.6個月。

4、RET基因融合

RET 基因能與多種基因發生融合，形成融合基因，逃脫細胞正常的調控，從而促進腫瘤的發生。NSCLC中RET融合發生率約1-2%，在年輕患者中更為常見，特別是年輕的非吸煙肺腺癌患者，發生率高達7%-17%。

目前對於RET基因融合的治療方案主要是使用多激酶抑製劑類藥物，FDA已經批准的許多其他惡性腫瘤藥物如卡博替尼、凡德他尼、索拉菲尼、訴你替尼等已被證明具有抗RET基因融合活性。

5、HER-2基因突變

HER2突變在非小細胞肺腺癌的發生頻率約為2%，在女性、非吸煙患者較為常見。

在2018年NCCN非小細胞肺癌指南中針對HER2陽性患者治療指南的更新，增加了ado-trastuzumabemtansine（2A級證據），即T-DM1——曲妥珠單抗共價結合微管蛋白抑製劑DM1的新型抗體-化療藥物的偶聯物。

6、BRAF基因突變

BRAF V600E突變在非小細胞肺腺癌中的發生頻率約為2%。BRAF V600E突變意味著腫瘤惡性程度更高，基本對鉑類化療葯不敏感，因此這一類的患者急需更適合的治療方式。

達拉非尼＋曲美替尼聯合療法就是一種針對有BRAF V600E突變的癌症患者的治療方法。BRF113928研究結果顯示達拉非尼和曲美替尼聯用的客觀緩解率為63.2%，中位持續時間為9個月，基於此研究結果，2017年6月22日，美國FDA批准達拉非尼 (Dabrafenib) 和曲美替尼 (Trametinib) 用於治療腫瘤經 FDA 批准檢測產品檢驗攜帶 BRAF V600E 突變的轉移性非小細胞肺癌 (NSCLC) 患者。

7、KRAS和NRAS基因突變

肺腺癌里的KRAS突變頻率約為25%，鱗癌里KRAS基因突變頻率為5%。

目前並沒有治療KRAS基因突變的晚期非小細胞肺癌藥物，而且，KRAS突變陽性NSCLC患者無法從EGFR-TKI治療中獲益，美國NCCN指南中明確建議檢測非小細胞肺癌患者的KRAS基因突變狀態，可用於篩選適合EGFR TKI治療的患者。

NRAS在肺癌患者中的突變率約1%。目前也尚未研發出針對NRAS的靶向藥物，但臨床前期試驗表明NRAS突變對MEK抑製劑敏感，提示NRAS突變患者可能會受益於MEK抑製劑，NSCLC患者應進行NRAS突變檢測以使受益最大化。

8、PIK3CA基因突變

在NSCLC患者中，PIK3CA基因突變率約為3～5%，且多數含PIK3CA基因突變的患者有吸煙史。與其他基因突變相比，PIK3CA基因突變與EGFR基因突變同時存在的概率相對較高，約5%的EGFR基因突變患者對EGFR-TKI發生獲得性耐葯時出現了PIK3CA基因突變。袁紅（2013）研究結果表明，PIK3CA與EGFR基因共同存在突變則可導致耐葯，影響EGFR-TKI的治療療效。

9、MET擴增或突變

肺癌MET突變導致14號外顯子跳躍的發生率約1-3%，擴增發生率約1-2%，通常不與其它驅動基因突變共存。研究顯示MET擴增及過表達可能導致EGFR或其他TKI治療後進展，可喜的是，MET抑製劑包括crizotinib和cabozantinib對攜帶MET突變的患者有效。

在了解目前肺癌靶向治療關鍵的核心基因靶點和對應的靶向治療後，患者就能夠少走彎路，通過對這些基因的檢測，對症下藥，實現靶向治療獲益。

雖然目前發現的腫瘤驅動基因很多，但是與靶向治療具有明確相關性的基因不到十個，因此，在檢測選擇上，依然還是首選PCR方法對核心基因靶點進行一線檢測的診斷策略。原因如下：

首先基因檢測得是測得准、測得快的。

測得准：檢測結果準確可靠，不同機構、不同人檢測結果是一致的。往往越成熟的技術檢測結果越準確、穩定，因此已有百年臨床應用基礎的PCR方法自然是最可靠的。

測得快：快速檢測肺癌靶向治療核心基因，可快速指導臨床醫生制定治療方案。可同時檢測以上核心基因的技術有PCR、NGS等，從及時性來講，PCR技術可實現檢測當天出報告，而NGS一般需要10來天，PCR技術顯著優於NGS。如近期CFDA批准的人類肺癌多基因聯合檢測試劑盒，採用簡便快捷的PCR技術，可實現100分鐘完成肺癌關鍵核心基因的檢測。

其次，還得是患者用得了、用得起的。

用得了：有葯監部門批准上市，產品質量有保障，已經合規進入醫院的產品。目前獲得法規批准進院的技術依然以PCR為主。

用得起：價格合理，性價比高。在這裡，患者必須知道基因檢測貫穿整個腫瘤治療全過程，因此，不推薦盲目進行上百甚至上千個基因的昂貴檢測，因為在這種檢測中，患者支付的大部分是無效信息，因此，建議選擇目前臨床治療相關的核心基因進行檢測。

最後，以上核心基因全是陰性時，患者可以再進一步考察是否可以進行免疫治療。

當然，想要嘗試用免疫治療之前，也應該通過基因檢測來預測用藥效果。目前可預測免疫治療效果的檢測有：PDL1、MSI、TMB等檢測。

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