繼續聊| 收進今年醫保准入談判的18種抗癌新葯，憑什麼入圍？
文| 菠蘿
上一篇中，菠蘿已經為大家介紹過，國家醫療保障局於8月17日發布了《關於發布2018年抗癌藥醫保准入專項談判藥品範圍的通告》，確認12家企業的18個品種納入2018年抗癌藥醫保准入專項談判範圍。
為什麼是這些葯入選？
今天是本系列第二篇，其中一些新葯菠蘿曾專門寫過，想了解詳情可以點擊每段介紹後的「延伸閱讀」。
尼洛
替尼
英文名
Nilotinib
廠商
諾華製藥
藥物類型
第二代Bcr-Abl靶向藥物
適應症
攜帶
Bcr-Abl
融合突變的慢粒白血病
上市
時間
2007年在美國獲批
作為
二代Bcr-Abl靶向藥物，屬於大名鼎鼎的伊馬替尼（格列衛）的升級版，沒錯，就是電影《我不是葯神》裡面的那個葯。格列衛對攜帶
Bcr-Abl融合突變的慢粒白血病整體效果很好，但有一些患者會因為基因出現新突變而耐葯，還有一些患者對格列衛不耐受，因而還需要新葯。
科學家根據格列衛的弱點進行了改進，從而生產出了尼洛替尼。在臨床前試驗中，它抑制靶點的能力比格列衛強
10倍以上，而且
33種導致格列衛的耐葯新突變中，尼洛替尼對
32種依然有效。
臨床試驗也證明了這一點，
2006年發表的《新英格蘭醫學雜誌》上，尼洛替尼確實成功幫助緩解了很多對格列衛耐葯的患者。
因此，它
2007年就被
FDA批准上市，是目前治療對一線治療（包括格列衛）已經耐葯或不耐受的慢粒白血病患者的主要選擇。
參考文獻：
Nilotinib in imatinib-resistant CML andPhiladelphia chromosome-positive ALL. N Engl J Med. 2006, 354 (24): 2542–51.
培門冬酶
英文名
Pegaspargase
廠商
國外產品ONCASPAR來自恩仲
國產版本來自恆瑞醫藥
藥物類型
化療藥物（也算靶向藥物）
適應症
兒童急性淋巴細胞白血病
上市
時間
2009年國內版本上市
培門冬酶是左旋門冬醯胺酶（L-asparaginase，L-Asp）的升級版。左旋門冬醯胺酶來自大自然，它的抗癌效果已經被發現了60年，主要用於治療兒童和成人急淋白血病，這類
白血病在青少年和兒童中發病率較高，佔15歲以下兒童白血病的 70%以上 。
其作用機理簡單而言是「
餓死癌細胞
」。急淋白血病細胞快速生長中需要門冬醯胺來合成蛋白質，但它自己不能合成門冬醯胺，主要依賴從血漿中獲取。而左旋門冬醯胺酶是細菌中提取的一種酶，專門降解門冬醯胺。因此，對患者使用左旋門冬醯胺酶，可以顯著降低血漿中的門冬醯胺濃度，白血病細胞無法獲得足夠營養，因此就「餓死了」。但天然的左旋門冬醯胺酶有一些不太理想地方。比如，由於它是來自大腸桿菌的一種蛋白，對身體而言是外來物，很可能引起過敏類免疫反應，帶來副作用或失去療效。同時它在血漿中半衰期短，不久就沒了，因此需要多次反覆給葯，患者在醫院時間長，不太方便。為了降低免疫原性，延長半衰期，藥廠對左旋門冬醯胺酶做了化學修飾，因而產生了培門冬酶（PEG-Asp）。
最近有研究者整理匯總了歷史上使用培門冬酶的幾十個臨床試驗數據，結果也證明了它的有效性。整體而言，標危急淋白血病患者使用含培門冬酶的化療組合，5年總生存率高達97.4%，高危患者也有85.5%。這些數據都優於使用天然左旋門冬醯胺酶的情況。
延伸閱讀
兒童白血病如何治療？
參考文獻：
Systematic Literature Review Evidence ofPegaspargase for Treatment of Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL). Blood 2016128:5155;
舒尼
替尼
英文名
Sunitinib
廠商
輝瑞製藥
藥物類型
抗血管生成的多靶點型靶向葯
主要靶點VEGFR和PDGFR
適應症
腎癌
上市
時間
2007年中國上市，商品名索坦
培唑帕尼
英文名
Pazopanib
廠商
諾華製藥
藥物類型
抗血管生成的多靶點型靶向葯
主要靶點VEGFR和PDGFR
適應症
腎癌
上市
時間
2017年中國上市，
商品名
維全特這倆葯無論作用機理，適應症或是臨床效果都很像，因此就一起介紹了。
我們都知道，腫瘤細胞是生長很快的，這過程需要大量的養料，包括氧氣，葡萄糖，蛋白質等等。養料哪裡來呢？和身體其它器官一樣，主要來自血液循環。因此，伴隨著腫瘤生長，就必須不斷有新的血管生成，才能把氧氣，養料等必備資源源源不斷地輸送到腫瘤組織。舒尼替尼和培唑帕尼這樣的抗血管生成靶向葯，能抑制新血管生成，從而控制腫瘤生長。由於腎癌對新血管特別依賴，目前舒尼替尼和培唑帕尼主要戰場就是腎癌治療。
舒尼替尼優先上市。2007年發表在《新英格蘭醫學雜誌》上的國際3期臨床試驗結果顯示，舒尼替尼的中位無進展生存期是11個月，而當時的標準療法干擾素只有5個月。目前，舒尼替尼是國內外指南一致推薦的晚期腎癌一線治療用藥。
培唑帕尼來得晚一點，但同樣效果顯著，數據同樣發表在《新英格蘭醫學雜誌》上。它完勝干擾素，生存期和舒尼替尼不相上下，同時還展示了一些特別的優勢，比如疲乏、手足綜合征和血小板減少等副作用更少。這讓它可以連續口服給葯，中間無需停葯，因而讓用藥更加便捷，患者依從性更高。
延伸閱讀
「餓死癌細胞」的靶向新葯，到底該怎麼選？
參考文獻
1
：
Sunitinib versusinterferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007 Jan11;356(2):115-24.2
：
Pazopanib versusSunitinib in Metastatic Renal-Cell Carcinoma. N Engl J Med 2013; 369:722-731
瑞戈非
尼
英文名
Regorafenib
廠商
拜耳醫藥
藥物類型
新一代多靶點抑製劑
適應症
肝癌、結直腸癌
上市
時間
2017年中國獲批，
商品名
拜萬戈瑞戈非尼在美國被批准用於治療結直腸癌（2012年），胃腸間質瘤（2013年）和肝癌（2017年）。
作為新一代多靶點抑製劑，它抑制的靶點功能非常廣，能同時調節多個重要的腫瘤功能，包括新血管生成（靶點為VEGFR，TIE2等），腫瘤生長（靶點為KIT，BRAF等），腫瘤微環境維持（靶點為PDGFR，FGFR等）。
和單靶點藥物比起來，這類多靶點藥物通常受益患者人群更廣，比如這個葯在結直腸癌，胃腸間質瘤和肝癌中都展現出了不錯效果，但一般副作用也會更強，臨床使用的時候需要留意。
晚期結直腸癌的治療一直選擇不多，除了化療，就是抗血管生成藥物（比如貝伐單抗），EGFR野生型患者還可以選擇對應的抗體藥物（比如西妥昔單抗）。2013年《柳葉刀》報道了瑞戈非尼的3期臨床試驗結果，顯示對標準療法耐葯的患者，接受瑞戈非尼後，延長了中位總生存期（6.4個月 vs 5個月）。這是少見的能延長耐葯結直腸癌患者生存時間的藥物。
2017年，瑞戈非尼在肝癌中也取得了好消息。索拉非尼是肝癌的一線用藥，但患者一段時間後通常都會耐葯，這個時候治療就很難了。大家雖然一直在嘗試各種藥物，但從來沒有在大規模臨床試驗中成功的。直到2017年，瑞戈非尼成了歷史上第一個被證明能延長索拉非尼耐葯患者生命的藥物，也成了10多年來第一個獲批的肝癌新葯。它的3期臨床試驗也發表在《柳葉刀》上，中位生存期，瑞戈非尼組是10.6個月，而對照安慰劑組是7.8個月。
延伸閱讀
2017肝癌豐收年：新知識一網打盡！
參考文獻
1：Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectalcancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised,placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2013 Jan 26;381(9863):303-12.
2：Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed onsorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled,phase 3 trial. Lancet. 2017 Jan 7;389(10064):56-66.
塞瑞替尼
英文名
Ceritinib
廠商
諾華製藥
藥物類型
第一個上市的二代 ALK靶向葯
適應症
攜帶
ALK融合基因突變的非小細胞肺癌患者
上市
時間
2018年中國上市，商品名贊可達
塞瑞替尼最近剛剛在中國獲批上市！這個葯和我關係很近，不僅前老闆李南欣博士是主要參與者，更重要的，這是我的好友Tom Marsilje博士親自合成的藥物。
塞瑞替尼在中國上市是用於二線治療，針對的是使用一代靶向藥物克唑替尼後出現進展或不耐受的患者。克唑替尼於2013年在中國上市，效果很好，對75%左右ALK 突變肺癌患者有效。但它也面臨耐藥性問題，患者通常使用1年左右就會出現。
二代ALK靶向葯塞瑞替尼應運而生！塞瑞替尼對ALK的抑制能力比一代藥物克唑替尼強很多，大約是20倍。加上塞瑞替尼能抑制新的ALK耐葯突變腫瘤細胞，因此它能逆轉耐葯。
2014年發表的《新英格蘭醫學雜誌》論文顯示，塞瑞替尼能讓56%的耐葯患者腫瘤再次顯著縮小。
值得一提的是，塞瑞替尼能穿過血腦屏障，能顯著緩解腦轉癥狀。對克唑替尼耐葯的腦轉移患者中，使用塞瑞替尼後，腦轉移病灶的控制率達到65.3%！
延伸閱讀
致敬Tom！抗癌新葯塞瑞替尼終於在中國獲批上市！
參考文獻
1：Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med.2014 Mar 27;370(13):1189-97
2：Multicenter Phase II Study of Whole-Body and Intracranial Activity WithCeritinib in Patients With ALK-Rearranged Non-Small-Cell Lung Cancer PreviouslyTreated With Chemotherapy and Crizotinib: Results From ASCEND-2. J Clin Oncol.2016 Aug 20;34(24):2866-73.
18種入圍新葯已經介紹了大半，最後一篇敬請期待~
※闢謠！「宮頸癌疫苗致死又致殘」，是徹頭徹尾的謠言
※致敬Tom！抗癌新葯塞瑞替尼終於在中國獲批上市！
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