《Cell》新發現：腫瘤中被篡改的氮代謝！

在對抗腫瘤的長征中，腫瘤代謝一直是科學研究的熱門，近日cell上更新概括了腫瘤的新十大特徵（相對2011年的版本），其中對於腫瘤代謝中氮代謝的部分有了新的詮釋和總結，那麼這一發現會對以後的研究或者臨床有什麼幫助嗎，快跟著林雲凱同學一探究竟吧~

《Cell》新發現：腫瘤中被篡改的氮代謝！

作者 | 林雲凱

文編 | 隔壁小王

美編 | 穿馬甲的啄木鳥

2011年，Douglas Hanahan和Robert A. Weinberg在《Cell》上撰寫題目為Hallmarks of Cancer: The Next Generation。概述了腫瘤的十大特徵：自給自足的生長信號（Self-Sufficiency in Growth Signals）；抗生長信號的不敏感（Insensitivity to Antigrowth Signals）；迴避凋亡(Evading Apoptosis)；潛力無限的複製能力(Limitless Replicative Potential)；持續的血管生成(Sustained Angiogenesis)；組織浸潤和轉移(Tissue Invasion and Metastasis)；避免免疫摧毀(Avoiding Immune Destruction);促進腫瘤的炎症（Tumor Promotion Inflammation）; 細胞能量異常（Deregulating Cellular Energetics）; 基因組不穩定和突變（Genome Instability and Mutation），其中腫瘤代謝研究一直是科學家熱切關注的領域，研究內容也不斷拓展和深入，從腫瘤細胞的有氧糖酵解（Warburg效應）和谷氨醯胺代謝，到關鍵因子（cMYC、p53等）和代謝酶（丙酮酸激酶、谷氨醯胺酶等）驅動腫瘤細胞的代謝異常等。2018年，《Cell》報道了腫瘤患者體內氮代謝異常及其與早期診斷、免疫治療的關係，為人們認識腫瘤代謝打開了新的視角。

氮元素在生物體內有極大作用，動植物體中的蛋白質、DNA和RNA（嘌呤和嘧啶合成）等都含有氮，人體利用氮生成含氮廢物，又在肝臟內通過尿素循環（Urea Cycle，UC）將這些含氮廢物轉化為尿素並排入血液，最終隨尿液排出體外，尿素也是大多數陸生脊椎動物體內排出氨的方式。尿素循環過程中涉及一系列的代謝關鍵酶，有研究指出在多種腫瘤類型中UC代謝酶表達異常，稱之為尿素代謝失調（Urea Cycle Dysregulation，UCD），TCGA大資料庫結果也印證了這一點，UCD對於腫瘤進展是福是禍成為關注的焦點。

尿素代謝與嘧啶合成

已知UC代謝酶與嘧啶合成關鍵酶競爭消耗含氮底物（如天冬氨酸等），因此腫瘤細胞中UC代謝酶的表達異常勢必會影響體內嘧啶水平，進而引起一系列連鎖效應。研究人員通過比對臨床患者與健康人群組織晶元和大數據相關性分析發現，UCD與嘧啶合成關鍵酶表達成正相關，UCD水平高的患者組織增殖標誌物水平更高，患者預後生存期更短。綜上研究人員推斷UCD可能是廣泛存在的腫瘤的「有利幫凶」。

接著研究人員改變了小鼠結腸癌中UC相關代謝酶的表達，相比對照組，這些小鼠血液中尿素水平降低，尿液中檢出一定水平的嘧啶。同時對100名兒科腫瘤患者與同齡健康兒童進行調查對比發現，患者血液中尿素水平明顯較低。以上結果表明血液中尿素和（或）嘧啶水平對腫瘤的早期診斷有潛在的提示意義。

研究人員進一步發現UCD通過引起腫瘤嘧啶水平升高，增加了腫瘤基因組的不穩定性和突變率，使得腫瘤更具存活和殺傷能力，而與此同時突變的增多又引起新的蛋白質（新抗原）產生增多，機體識別腫瘤這個外源入侵者的能力也隨之增強，因此，理論上講UCD的腫瘤患者更適合免疫療法，更腦洞一點，有意破壞體內UC過程是否會讓腫瘤患者對免疫治療作出更好的反應呢？

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