《科學》雜誌專刊：聚焦五大生物學革命性技術

撰文 | 馮 梟

責編 | 葉水送

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近年來，現代生命科學與生物技術取得了一系列重要突破，從早先觀察細胞結構的顯微鏡到允許改造編輯生物生命密碼的工具，全新的技術正在加速我們對生物系統的理解，並且正在嚮應用領域滲透。基因編輯、精準醫療、高通量測序等詞開始被大眾談起。而這些生物技術在解決資源、環境、健康等問題上有著巨大的潛力。

近期，Science雜誌出了技術轉化生物學（Technologies Transforming Biology）特刊，並於8月31日上線。特刊包含了一篇社論、四篇綜述和一篇研究性論文，其中也不乏盧冠達、庄小威、程亦凡、謝曉亮等華人科學家的身影。這些文章突出報道了強大的新技術，這些技術正在打破生物學研究中可能的壁壘。

在社論中，Science雜誌的主編Jeremy Berg討論了「什麼造就技術革命」。革命性技術能夠比已經存在的技術更好地解決問題，並且其他感興趣的研究者也可以使用。其中一項代表性技術便是列文虎克發明的顯微鏡，它首次展現了渺小世界的「微生物」，奠定了現代微生物學和細胞生物學的基礎。因此，Berg認為「新技術是科學發展最有力的推動力之一」，這一特刊報道的技術不僅解決了長期存在的問題，還引領了以前無法想像、新現象的發現。

CRISPR-Cas技術

CRISPR-Cas系統的遺傳操作，來自Science

CRISPR-Cas系統的多樣性、模塊化和有效性正在推動一場生物技術革命。在第一篇綜述中，Gavin Knott和Jennifer Doudna概述了CRISPR-Cas系統，討論了CRISPR-Cas系統與其他基因編輯技術的區別，以及該系統如何用於治療人類遺傳性疾病（如肌營養不良症）和設計農作物的遺傳特性。

體內DNA編寫技術

DNA編寫原理與應用，來自Science

Timothy Lu（盧冠達）和Fahim Farzadfard在第二篇綜述中討論了另一種動態基因組工程技術——體內DNA編寫（in vivo DNA writing），享有細胞DNA「錄音機」的美稱。該技術能將基因組DNA轉化為在活細胞內記錄存儲生物和人工信息的介質。作者概述了該技術一系列潛在的用途，包括了創建活體生物感測器，進而追蹤整個發育過程中的細胞譜系，並討論了技術特點和現階段的局限。

超高解析度顯微技術

超高解析度顯微成像應用，來自Science

在第三篇綜述中，庄小威團隊概述了超高解析度顯微方法、先進的功能和在生物學上的不斷拓展的應用。由於突破了衍射極限這一傳統光學顯微鏡長久以來的障礙，超高解析度成像方法能夠顯示生物系統中早先無法觀察到的分子細節，因此可用於細胞結構和生命系統的納米級三維成像，幫助理解生命的分子基礎，如揭示神經元突觸的形式和功能。儘管該技術仍然存在局限性，但有朝一日，技術進一步的發展將能夠全面了解信號通路及其相關分子組成。

冷凍電子顯微鏡技術

幾種單一微粒冷凍電子顯微術，來自Science

在第四篇綜述中，程亦凡關注另一種類型的成像——冷凍電子顯微鏡技術（cryo-EM，冷凍電鏡），它開創了結構生物學的新紀元。該綜述概述了冷凍電鏡技術的發展歷程，並討論了它們的突破性進展和未來發展方向。其中，單一微粒冷凍電子顯微術（single particle cryo-EM），幫助研究人員解析近原子解析度的蛋白質三維結構。程亦凡認為，這一技術徹底改變了結構生物學中複雜問題的解決方式，為基於結構的其他研究，打開了新的大門。

Dip-C——全新的基因組3D結構重建

二倍體哺乳動物細胞的3D基因組結構，來自Science

最後，在本期的Report中，謝曉亮團隊提出了一種全新的基因組三維結構重建方法。除了序列之外，基因組的3D結構在基因表達調控中起著重要作用。雖然先前的研究已經報道了小鼠單倍體細胞的3D基因組結構，但重建二倍體哺乳動物細胞的3D基因組結構仍然是一個挑戰。研究人員新開發單細胞染色質構象捕獲技術（Dip-C）成功重建單個二倍體人類細胞的3D基因組結構。研究還表明3D基因組結構取決於來源的組織，對各種組織中細胞類型的系統調查有可能促使細胞分化、癌症、學習記憶以及衰老等領域的新發現。至於這項技術優勢在哪裡以及有哪些應用？這項研究的第一作者譚隆志博士介紹：

「Dip-C 技術的優勢主要有兩點。首先它的解析度高，超過了普通光學顯微鏡，可以研究基因的精細結構，比方說我們觀察了 H19/IGF2 這個經典的印跡位點。更重要的是，利用父母基因組之間僅 0.1% 的細微差異，我們得以區分這兩套染色體、首次獲得了雙倍體細胞的三維結構。以往的技術只能研究單倍體，因此只能研究一種特殊的小鼠單倍體細胞系，對正常細胞、尤其是人類細胞無能為力。所以 Dip-C 特別適合研究各種人類組織，比如說我們全身和大腦里的各種神經元、免疫細胞、上皮細胞等，為我們建高解析度人類細胞圖譜提供了絕佳工具。另外很多疾病，尤其是癌症，會伴有明顯的染色質結構和表觀基因組異常。醫學上癌症里很重要的指標之一，就是細胞核的大小和形態。所以 Dip-C 也非常適合研究這些疾病。」

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