Nature子刊：非編碼RNA癌症藥物基因組圖譜新突破

研究結果以「Systematic Identification of Non-coding pharmacogenomic landscape in cancer」為題發表在《Nature Communications》雜誌上。

LncRNA是一類長度超過200個核苷酸的ncRNA，少部分lncRNA在腫瘤細胞生長、遷移及耐葯發生中的關鍵調控作用已被多次報道1-7，但人們對於大部分lncRNA在腫瘤細胞中的調控作用仍缺少系統的認識。近年來，許多研究致力於對上千腫瘤細胞系進行高通量測序與葯敏測試，促進了人們對腫瘤耐葯機制的認識。然而，這些研究也因局限於蛋白質編碼基因而難以完備地闡明耐葯的發生與調控8-12。

在該項研究中，研究人員分析了由彈性網路回歸模型篩選出的lncRNA-藥物可預關聯，發現有一部分lncRNA與同種機制多種藥物的葯敏高度相關，而另一部分lncRNA則與不同機制多種藥物的耐葯有關。研究人員進一步實驗驗證了lncRNA EPIC1對BET 蛋白抑製劑在乳腺癌細胞中的耐葯調控，並通過轉錄組測序分析發現它對耐葯的調控與MYC通路的激活具有顯著相關性。BET抑製劑（Bromodomain and Extra-Terminal motif Inhibitors）是最近發現的一類非常熱門的抗癌小分子藥物。目前在多個癌症的臨床實驗中效果都不錯。BET抑製劑的抗癌作用的主要機制之一是通過抑制癌基因MYC的表達。

在楊達組於今年4月發表於Cancer Cell上的文章中9，本論文的作者之一王澤華博士證實了EPIC1可直接結合MYC並激活MYC靶基因的轉錄。結合本文的發現，EPIC1很可能通過提高MYC的轉錄活性來拮抗BET抑製劑引起的MYC表達抑制從而導致耐藥性。此外，研究人員對與不同機制多種藥物的葯敏都高度相關的lncRNA也進行了進一步分析，他們推測這些lncRNA可能與藥物本身在細胞中的代謝有潛在關聯。

研發藥物的成本一直居高臨下，因此，人們一直以來都希望通過成本更低、耗時更短的細胞系葯敏篩選來建立預測模型，能夠在藥物進入臨床實驗前預測癌症病人對藥物的葯敏性。在本研究中，研究人員對5,605個TCGA病人樣本與505個腫瘤細胞系進行相關性分析，發現lncRNA在兩者中的表達譜十分相似。因此，他們利用先前篩選出的lncRNA-藥物可預關聯，為每一個藥物建立了一個葯敏預測模型。這些基於lncRNA的模型不僅可以很好地預測細胞系中的葯敏數據，在這些病人樣本中亦具有很好的預測表現。

研究人員推測耐葯的病人可能具有較差的生存曲線，發現在接受他莫昔芬（tamoxifen）治療的卵巢癌、5-FU治療的胃癌及紫杉醇（paclitaxel）治療的子宮內膜癌患者中，被模型預測為耐葯的患者皆具有相對較差的預後，提示了lncRNA在葯敏預測中的巨大潛力。

以往測序技術的限制使得許多lncRNA的研究都採取「自下而上」的策略，即先通過大量實驗確定lncRNA的功能，再通過lncRNA的功能得出生物學假設它們有可能調控何種藥物敏感行。如今由於測序技術的日漸完善，研究人員們擁有了更多大型組學數據的支持，可以從藥物出發去尋找與藥物存在潛在調控關係的lncRNA，這將為日後基於lncRNA的精準治療和癌症機制研究提供重要依據。據悉，該論文的第一作者為匹茲堡大學藥學院的在讀博士生王越。

1Guttman, M. et al. Chromatin signature reveals over a thousand highly conserved large non-coding RNAs in mammals. Nature 458, 223-227, doi:10.1038/nature07672 (2009).

2Schmitt, A. M. & Chang, H. Y. Long Noncoding RNAs in Cancer Pathways. Cancer Cell 29, 452-463, doi:10.1016/j.ccell.2016.03.010 (2016).

3Wang, D. et al. LncRNA MALAT1 enhances oncogenic activities of EZH2 in castration-resistant prostate cancer. Oncotarget 6, 41045-41055, doi:10.18632/oncotarget.5728 (2015).

4Marques Howarth, M. et al. Long noncoding RNA EWSAT1-mediated gene repression facilitates Ewing sarcoma oncogenesis. J Clin Invest 124, 5275-5290, doi:10.1172/JCI72124 (2014).

5Agrelo, R. et al. SATB1 defines the developmental context for gene silencing by Xist in lymphoma and embryonic cells. Dev Cell 16, 507-516, doi:10.1016/j.devcel.2009.03.006 (2009).

6Lee, S. et al. Noncoding RNA NORAD Regulates Genomic Stability by Sequestering PUMILIO Proteins. Cell 164, 69-80, doi:10.1016/j.cell.2015.12.017 (2016).

7Ling, H. et al. CCAT2, a novel noncoding RNA mapping to 8q24, underlies metastatic progression and chromosomal instability in colon cancer. Genome Res 23, 1446-1461, doi:10.1101/gr.152942.112 (2013).

8Barretina, J. et al. The Cancer Cell Line Encyclopedia enables predictive modelling of anticancer drug sensitivity. Nature 483, 603-607, doi:10.1038/nature11003 (2012).

9Perou, C. M. et al. Molecular portraits of human breast tumours. Nature 406, 747-752, doi:10.1038/35021093 (2000).

10Cancer Genome Atlas, N. Comprehensive molecular portraits of human breast tumours. Nature 490, 61-70, doi:10.1038/nature11412 (2012).

11Hancock, A. L. et al. A CTCF-binding silencer regulates the imprinted genes AWT1 and WT1-AS and exhibits sequential epigenetic defects during Wilms" tumourigenesis. Hum Mol Genet 16, 343-354, doi:10.1093/hmg/ddl478 (2007).

12Jiang, P. et al. Genome-Scale Signatures of Gene Interaction from Compound Screens Predict Clinical Efficacy of Targeted Cancer Therapies. Cell Syst 6, 343-354 e345, doi:10.1016/j.cels.2018.01.009 (2018).

13Wang, Z. et al. lncRNA Epigenetic Landscape Analysis Identifies EPIC1 as an Oncogenic lncRNA that Interacts with MYC and Promotes Cell-Cycle Progression in Cancer. Cancer Cell 33, 706-720 e709, doi:10.1016/j.ccell.2018.03.006 (2018).

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