修復「蜘蛛人」胚胎致病基因

廣州日報全媒體記者近日從廣州醫科大學附屬第三醫院獲悉，該院劉見橋教授研究團隊（第一作者單位）聯合上海科技大學黃行許教授團隊，利用鹼基編輯技術，成功在胚胎層面修復了遺傳疾病馬凡綜合征的致病基因。這一研究成果於8月14日發表在國際知名學術期刊《分子治療》（Molecular Therapy）上。據悉，這是中國科學家首次通過鹼基編輯技術在人類的胚胎上糾正遺傳疾病的致病突變，這是在重塑人類胚胎DNA嘗試的基礎上，又取得的一次重大進展。

這一研究成果受到包括《科學》雜誌在內的多個國外媒體關注。美國著名科技類雜誌《連線》評價說，中國將鹼基編輯技術更快地推向了人類的疾病治療。

探索:對18個胚胎進行編輯 獲16個全正常基因型

在患有馬凡綜合征的劉先生知情同意的情況下，劉見橋團隊獲得了他的血液和精液樣本。進行胚胎編輯之前，團隊研究人員先在細胞繫上進行了測試，製作了含有相關突變的細胞模型，並且研究了用基因編輯修復此突變的可能性。結果，他們發現採用鹼基編輯器可以高效實現突變位點的修復，這為在胚胎層面修復馬凡綜合征致病突變提供了數據支持。

經廣州醫科大學附屬第三醫院倫理委員會批准，廣醫三院生殖醫學中心著手開展相關臨床實驗——研究人員收集了臨床上廢棄的未成熟卵母細胞，使其體外成熟，然後將單個馬凡綜合征患者捐贈的精子通過顯微操作注射到成熟的卵母細胞中，獲得了含有致病突變基因的胚胎。

其後，利用驗證過的鹼基編輯系統，研究人員通過顯微操作對18個受精卵進行編輯，結果表明，修復後有16個胚胎呈現出完全正常的基因型。也就是說，劉先生提供的精子所含的「FBN1」基因中的「拼寫錯誤」被「糾正」了，原來排列出錯的A和G兩個鹼基的位置像「扭魔方」一樣被調換過來，在胚胎層面得到成功修復。

這一研究成果在國際上公布後，受到包括Science雜誌在內的多個國外媒體關注。美國著名科技類雜誌《連線》評價說中國將鹼基編輯技術更快地推向了人類的疾病治療。

思考：一個馬凡綜合征「家系」引發的思考

據劉見橋介紹，每個人的DNA都有A、T、C、G四種鹼基，它們就像「生命字母」，拼在一起形成完整的基因。馬凡綜合征患者就是在「FBN1」這一基因上出現了「拼寫錯誤」，其中A和G的位置調換、排列出錯了，成了致病基因。由於這類患者身高明顯超出常人，雙臂平伸指距大於身長，故被稱為「蜘蛛人」。目前，對於這種病仍沒有特效藥可治，主要通過手術糾正病變，但也只能減輕癥狀。其治療費用昂貴，不能根治，患者大部分只活到50多歲。

這類人在臨床上並不罕見。去年，劉見橋就發現了一個馬凡綜合征「家系」，其中一名家族成員劉先生（化名）確診有馬凡綜合征。劉先生不到30歲，據他反映，其父親、哥哥和哥哥的孩子也遺傳了馬凡綜合征。按照遺傳規律，劉先生如果生孩子，至少50%的幾率會遺傳馬凡綜合征。他在知道這種病的危害，希望下一代能避免這種遺傳悲劇。怎麼辦？他找到了劉見橋，通過第三代試管嬰兒技術的幫助，篩選了健康的胚胎。

這個「家系」讓劉見橋陷入思索：現代醫學能為馬凡綜合征患者多做些什麼？去年，他和團隊開始了新的探索：如何利用鹼基編輯技術在胚胎層面修復「蜘蛛人」致病基因？

展望 不破壞DNA片段方式 修復致病基因更安全

劉見橋說，在這項研究中，研究人員沒有使用典型的CRISPR/Cas9基因編輯技術，而是採用哈佛大學David Liu實驗室於2016年開發的鹼基編輯器，但他並沒有參與這項新研究。David Liu說：「(劉見橋團隊的研究)很好地展示了如何使用鹼基編輯器來修正一個眾所周知的突變。」

相較於目前常用的基因編輯神器CRISPR/Cas9技術，鹼基編輯系統更加安全。用CRISPR/Cas9基因編輯技術在正常胚胎中修復突變基因用的是同源重組的方式，即先在靶位點處斷裂DNA雙鏈，接著利用編輯器提供的同源模板，通過同源重組修復，對突變位點進行編輯。而這項新的研究利用的鹼基編輯系統，並不需要對DNA雙鏈進行斷裂，就可以直接實現突變位點的替換。劉見橋說，修復過程中沒有斷裂DNA雙鏈，理論上更安全。

研究人員通過精心設計，在體外建立了細胞模型，全面分析了有效性和安全性。最後在胚胎層面進行了修復，利用鹼基編輯技術，大大提高了修復疾病突變的效率，同時沒有發現脫靶，從實際操作層面上初步證明了鹼基編輯技術對人胚胎上致病突變修復的高效性和安全性。

「這項研究對具有此類致病突變的患者提供了一種可能的治療思路，證明了基因編輯技術的基因治療潛力。」不過，劉見橋坦言，因研究可靠性、安全性的驗證等原因，距離臨床應用還有很長的路要走。（記者翁淑賢 通訊員白恬）

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