科學家發現「線粒體閃爍」啟動細胞核重編程的全新模式

8月30日，國際學術期刊《細胞-代謝》（Cell Metabolism）在線發表了中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院劉興國研究組的最新研究成果「Short-term Mitochondrial Permeability Transition Pore Opening Modulates Histone Lysine Methylation at the Early Phase of Somatic Cell Reprogramming」（《線粒體通透轉換孔短時開放調控組蛋白甲基化啟動體細胞重編程》）。該研究發現在體細胞重編程為誘導多能幹細胞（iPSC）的早期，線粒體通透轉換孔（Mitochondrial Permeability Transition Pore，mPTP）短時開放，這一開放通過調控細胞核內組蛋白甲基化的表觀遺傳學變化促進重編程。這是線粒體孔道通過表觀遺傳來調控細胞命運的首次報道。

線粒體在多能性幹細胞命運中發揮重要作用。與體細胞相比，多能幹細胞的線粒體數目少，內嵴退化，因此在多能性獲得過程中線粒體的形態結構發生重塑（Xingguo Liu*,Autophagy, 2017）。功能方面，國際上的研究多集中在線粒體代謝，許多代謝中間產物可調控表觀遺傳學修飾，進而決定多能幹細胞命運。劉興國研究組另闢蹊徑，在2016年的Cell Metabolism 報道了線粒體離子信號「線粒體炫」（mitoflash）通過DNA去甲基化調控重編程。在線粒體離子信號調控表觀遺傳的嶄新方向，劉興國組進行了持續的深入研究，該工作聚焦於線粒體與細胞質交流的重要孔道——線粒體通透轉換孔，揭示了細胞質調控細胞核的全新模式。

線粒體通透轉換孔是存在於線粒體內外膜之間的一組蛋白複合體，是一種非特異性通道。這些孔道零星地點綴在線粒體上，孔道的開與關是至關重要的，使細胞亦死亦生：永久開放導致細胞死亡（Xingguo Liu*,Hepatology, 2015）；瞬時開放使分子質量

體細胞重編程技術不僅極大推動了再生醫學的發展，也為細胞命運決定的機理研究提供了一個理想的模型。劉興國組通過這一模型利用鈣黃綠素/鈷技術實時觀測了線粒體通透轉換孔的開放程度，驚奇地發現在Yamanaka因子加入體細胞的早期，該孔道開放性驟然升高，隨後迅速降低。這一高開放性是緣於瞬時開放的「線粒體閃爍」頻率的驟增，有利於體細胞重編程為誘導多能幹細胞。系統性的組蛋白甲基化檢測發現「線粒體閃爍」能特異導致H3K9me2和H3K27me3（重編程的兩大障礙）發生明顯的去甲基化，並且降低兩者對多能性基因的結合。進一步的機制研究表明，「線粒體閃爍」通過量和質的雙重通路調控H3K9me2和H3K27me3的甲基化水平：一是通過miR-101c促進組蛋白去甲基化酶PHF8的表達；二是提高組蛋白甲基化的附基——alpha-酮戊二酸的量。

線粒體和細胞核是哺乳動物細胞中含有遺傳物質的兩個細胞器，兩者的相互交流對於細胞命運至關重要。該研究首次揭示線粒體的通透轉換孔的激活，特異打開細胞核重編程的組蛋白甲基化障礙；如同線粒體的明眸善睞，一橫秋波打開了細胞核「返老還童」的青春之門。這一發現是線粒體信號調控細胞核表觀遺傳的一個全新模式，在細胞轉化與個體發育中均可能發揮重要作用，而且為細胞命運轉換的技術開發提供了新的思路。

該研究獲得國家重點研發項目、中科院、國家自然科學基金、廣東省和廣州市的經費支持。

「線粒體閃爍」打開細胞核「返老還童」的青春之門

來源：中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院

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