廣東省疾病預防控制中心廣東省公共衛生研究院牛津大學團隊解析H7N9禽流感病毒的分子進化、適應性變異及抗原性特徵

導 讀

2013年以來，新型H7N9禽流感病毒已在我國持續傳播並在多個地區引起禽間及人間的暴發疫情。2016-2017年冬季， H7N9的流行病特徵和生物學特性與過去疫情相比發生較大改變，主要表現在：

2016-2017年全國範圍內H7N9的感染病例數大大超過以往疫情期，H7N9病毒擴散的地域也更為廣泛。

多個H7N9病毒毒株發生了抗原性的改變，使得過去的H7N9候選疫苗株A/Shanghai1/2103和A/Anhui1/2013對多個2017分離的毒株中和效價較低。

出現了高致病H7N9禽流感病毒。

為解析H7N9病毒的流行特徵及生物學特徵改變背後的潛在機制，廣東省疾病預防控制中心、廣東省公共衛生研究院以及牛津大學的研究人員結合廣東省的序列數據與其它省份的網路數據對2013年以來H7N9禽流感病毒的分子進化特徵，地理傳播特徵以及潛在的適應性改變進行了系統的分析，同時利用病例血清確認了不同進化分支的H7N9病毒抗原性差異。研究結果以Research Paper形式在線發表於國際知名期刊Emerging Infectious Diseases。

結果速覽

研究團隊通過對H7N9病毒的兩個表面蛋白編碼基因HA（n=737）和NA（n=610）進行時空進化分析、祖先株序列重建以及蛋白結構模擬，揭示了：1.2013-2017年，H7N9病毒序列隨時間的變異（圖. 1B），通過貝葉斯模型推斷H7N9的起源時間為2012年11月（HA, 95% credible region Oct–Dec 2012; NA, 95% credible region Jul–Oct 2012）; 2. H7N9的進化分枝表現出顯著的地域特異性（圖. 1A&C），廣東省的粵東地區與珠三角地區流行的H7N9分支存在明顯差異，活禽交易路線的不同可能是導致H7N9地域分布差異的主要原因之一。

Fig.12013-2017 H7N9病毒的進化及不同H7N9進化分支的地理分布

H7N9病毒分子進化過程存在適應性改變信號，不同分支病毒發現平行的多個氨基酸突變（圖2），並且多個平行突變位點發生在重要的蛋白結構位點（包括受體結合位點，抗原決定位點，圖3）；4. 分子溯源表明高致病性禽流感很可能來源於2016年3月粵東區域流行的毒株，這部分毒株2014年由中國中部地區傳入粵東地區後開始穩定地在當地循環流行（圖2）。

Fig2：通過對節點序列的重建，分析H7N9主要進化分支的突變

Fig 3：H7N9病毒HA蛋白的結構示意圖及圖2中各主要突變位點的位置

研究團隊利用不同年份的H7N9病例血清對不同分支的H7N9毒株的HI實驗表明H7N9病毒至少出現三個不同的抗原型別（表1）：其中來源於C1 clade的H7N9毒株與C2 clade及B clade的H7N9毒株有潛在抗原性差異；而高致病H7N9毒株與其它來源於C2 clade的毒株又有抗原性差別。值得注意的是高致病禽流感感染病例的血清對所有測試的毒株都具有較高的HI效價。

Fig 2：血凝抑制實驗分析H7N9感染病例血清對不同分支H7N9病毒的抑制作用

結 語

本研究結果表明H7N9的HA和NA蛋白編碼序列在不同的進化分支上存在著平行的氨基酸變異，提示潛在的適應性變異，並且部分變異位點位於受體結合位點附近。通過病例血清的HI實驗可以發現不同進化分支的病毒存在抗原性差異。

感謝香港大學Tommy Lam對早期公開發表序列的整理。本研究得到國家自然科學基金（81501754）和國家重點研發計劃（2016YFC1200201）的資助。文章第一作者為廣東省公共衛生研究院陸靖和牛津大學的Jayna Raghwani，通訊作者為牛津大學的Oliver Pybus和廣東省疾病預防控制中心的武婕，柯昌文。

Title

Molecular Evolution, Diversity, and Adaptation of Influenza A(H7N9) Viruses in China

Abtract

The substantial increase in prevalence and emergence of antigenically divergent or highly pathogenic influenza A(H7N9) viruses during 2016–17 raises concerns about the epizootic potential of these viruses. We investigated the evolution and adaptation of H7N9 viruses by analyzing available data and newly generated virus sequences isolated in Guangdong Province, China, during 2015–2017. Phylogenetic analyses showed that circulating H7N9 viruses belong to distinct lineages with differing spatial distributions. Hemagglutination inhibition assays performed on serum samples from patients infected with these viruses identified 3 antigenic clusters for 16 strains of different virus lineages. We used ancestral sequence reconstruction to identify parallel amino acid changes on multiple separate lineages. We inferred that mutations in hemagglutinin occur primarily at sites involved in receptor recognition or antigenicity. Our results indicate that highly pathogenic strains likely emerged from viruses circulating in eastern Guangdong Province during March 2016 and are associated with a high rate of adaptive molecular evolution.

Fulltext

https://wwwnc.cdc.gov/eid/article/24/10/17-1063_article

DOI：10.3201/eid2410.171063

本期編輯：hantavirus

更多信息請參見：

?Jing Lu*, Jayna Raghwani*etal.,Emerg Infect Dis. 2018 Oct.

?Changwen Ke,etal., Emerg Infect Dis. 2017 Aug;23(8):1332-1340.

?Jie Wu*, Jing Lu*,etal., Emerg Infect Dis. 2016 Dec; 22 (12) : 2104-2112

?Jing Lu,etal., Journal of Virology. 2014, 88(15):8297-8306.

?Jing Lu*, Jie Wu*, Dawei Guan*,etal., Emerg Infect Dis. 2014 Sep;20(9):1582-3.

?Changwen Ke,etal.,Emerg Infect Dis, 2014 Dec;20(12):2034-40.

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