PD-1抗體抗癌奇蹟的背後，是免疫治療的百年血淚史｜奇點猛科技

8月28日，中國大陸首個免疫檢查點抑製劑納武利尤單抗注射液（nivolumab）終於與廣大患者見面了。

話說起來，腫瘤免疫治療的概念興起好像也就是這幾年的事兒，諸多企業在爭搶的免疫檢查點（PD-1/PD-L1）抑製劑、熱議的CAR-T療法，這才讓大眾把視線聚焦到這種潛力無限的「新興」療法上。

其實不然，在癌症的治療史上，免疫治療已經有百年以上的沉澱，實際上它才是第一個非手術的癌症療法。

膽大的年輕人

1890年，一位名叫Elizabeth Dashiell的17歲少女，在夏季旅行中不小心弄傷了手臂。沒過幾周，她受傷的手開始腫脹而且疼痛難忍，於是她來到醫院求診[1]。

為她看診的醫生名為William Coley。這位Coley醫生年輕得很，1888年才從耶魯大學本科畢業，之後就在哈佛醫學院學習，同時在醫院做實習外科醫生，1890年他才剛剛開始在紐約癌症醫院獨立執業。也就是說，Elizabeth可以算是Coley真正意義上的第一批患者。

哦對了，紐約癌症醫院，幾經變遷，就是後來的紀念斯隆·凱特琳癌症中心（MSKCC）[2]。為了說起來方便，咱們下文就統稱MSKCC吧。

17歲的Elizabeth，左邊是她的友人Jhon D. Rockfeller Jr.，這個帥哥後來又給MSKCC捐地又是出資，對癌症研究進展的貢獻不比科學家小

像Elizabeth這種腫脹疼痛的癥狀，看起來很像是外傷感染了，於是Coley給她做了個組織檢查。檢查結果令人傷心，Elizabeth的手臂並非感染，而是患上了軟組織肉瘤，而且腫瘤已經侵襲到骨骼了。

在那個放療化療什麼療都沒出現的年代，這就是絕症，除了手術截肢毫無辦法。Coley截掉了Elizabeth的右前臂試圖阻止癌症擴散，然而無力回天，一個月之內，腫瘤就擴散到肺部、肝臟和其他位置。1891年1月23日，Coley眼睜睜看著這個花季少女在痛苦中死去[3]。

William Coley（1962-1936）

對於一個初出茅廬的醫生來說，親眼看著病人悲慘死去不可謂打擊不大。這也讓Coley堅定了尋找新肉瘤療法的決心。既然對癌症的研究還很初級，那麼就從故紙堆里翻資料！他找出了過去15年份的醫院病例檔案，想看看其他醫生是怎麼處理肉瘤的。

別說，還真給他發現了一些有意思的東西。

有一個名叫Fred Stein的德國肉瘤患者，他的腫瘤長在脖子上，很難通過手術處理，本來醫生們都已經放棄了，讓他該吃吃該喝喝準備後事了。可是在他偶然得了丹毒，也就是現在我們所說的化膿鏈球菌感染之後，腫瘤居然逐漸消失了[4]！

丹毒

這事兒已經過去七年了，也不知道這位患者後來怎麼樣了。Coley立刻從醫生化身大偵探，他來到當時德國人普遍居住的紐約市曼哈頓下東區，挨家挨戶敲門尋找這個脖子上應該有疤的Stein，最後還居然還真的找到了——活的，健康的，沒癌症的。

除了Stein，Coley還找到了47例類似的病例，而且查找以前的文獻資料，他還發現，在1853年和1866年，都曾經有學者發現類似的感染令患者腫瘤消退的病例[5,6]。

這麼多的相似病例，讓Coley有了一個相當大膽的想法：如果感染能令腫瘤消退，我們是不是可以故意製造感染來治療癌症呢？

鏈球菌

這個膽大的年輕人真的是敢想敢幹。考慮到丹毒是很容易致命的，Coley下面的行為簡直就像是「草菅人命」了，他竟然直接給患者注射活的化膿鏈球菌！

不得不說Coley這個時候運氣還是蠻不錯的。首個試驗對象是個病得無可救藥的義大利人Zola，他的肉瘤長在喉嚨里，別說吃飯了，呼吸都困難。在不同劑量反覆注射中，Zola終於患上了致命的感染，但是同時，他的腫瘤在24小時之內就開始縮小。

Zola完全康復了。

Zola

在這之後的兩年里，Coley又用類似的方法治好了十多名患者。為了更安全，還改進了配方，使用了滅活的鏈球菌和沙門氏菌誘導感染，也就是「Coley毒素」。

但是，Coley毒素是怎麼治好患者的呢？Coley自己也不太明白。十九世紀九十年代，科學家尚且剛剛開始接觸免疫這個概念，從原理上就誰都說不清楚；Coley在治療的時候，為了引發一定的感染又不至於殺死患者，注射細菌的劑量和次數都是隨用隨調的，效果也不確定，看起來就不像是很科學的治療方法；更何況，Coley還真的治死了兩個人呢。

所以1893年，Coley公布研究成果的時候，學界都是抱著看「祖傳老偏方」的姿態去懷疑他的，美國癌症協會毫不客氣地質疑道，「我們還需要更多的研究來確定這種療法對癌症患者的可能益處，如果有的話。」[7]

還沒等Coley證明自己，1901年，放射治療出現了。放療可是能夠切切實實令癌症患者好轉的，所以科學家們一窩蜂地跑去搞放療了。

1915年用於治療面部上皮瘤的放療設備

當時批判Coley毒素最厲害的一個人叫James Ewing[8]，就是尤文氏肉瘤的發現者，他也是放療的堅實擁躉。1910年，他來到MSKCC，在他手中，MSKCC成為頭部醫學機構，放療也得已發揚光大。

不過想必在Ewing手下工作的Coley，晚年並不好過吧。Ewing執掌大權期間，整個MSKCC都不允許使用Coley毒素，他主持建立的癌症登記系統甚至拒絕登記Coley的病人，因為按照他們的思路，能夠被Coley毒素治癒的患者，絕對是誤診了。直到1936年Coley去世，Coley毒素也沒有獲得學界的認可。

James Ewing（1866-1943）

他是尤文氏肉瘤的發現者，也可以說是那個時代最偉大的癌症醫生之一。只可惜學術上觀點的不同讓他忽視了Coley的發現。

三個Coley

一個Coley倒下去，兩個Coley站起來。Coley身後還有一雙兒女，他們以不同的方式繼承了父親的遺志。

Coley的兒子Bradley也在MSKCC工作，他繼續了Coley毒素治療的臨床研究。二十世紀四五十年代，Bradley用老爹留下的方案治癒了不少患者，有的患者直到今天還活著。

Donald Foley在13歲時被診斷為肉瘤，是Coley毒素讓他免於失去一條手臂，並順利地長大，成為了一名職業消防員。他今年78歲。

然而Bradley的故事簡直像是Coley的翻版。二戰期間，美國開展了化學武器計劃，計劃中一個科學家叫做Cornelius Rhoads[9]，是他發現芥子氣具有治療癌症的潛力，他也主持了後來第一種化療藥物氮芥的研究[10]。化療和放療一樣，療效強大而且可預測、可以標準化，所以那時科學家們又都跑去搞化療了。

Rhoads在1939年掌管了MSKCC的研究大權。你說巧不巧，Bradley和老爹命運真是一樣一樣的，默默工作沒人重視，等到他退休，Coley毒素再也沒人搞了，徹底被鎖進了檔案櫃。

Bradley Coley

Coley的女兒Helen倒並不是個醫生，甚至也不懂生命科學。她在整理父親的遺留手稿時發現，Coley這一輩子用Coley毒素治癒的患者怕不是有近千名！這麼多的成功案例，如果全用誤診來解釋也太牽強了，這裡面一定還有更多值得探究的科學原理！

這個姑娘是真的剛，她拿著整理好的父親的科研資料，直接找到當時各位大牛的辦公室去，不厭其煩地推廣Coley毒素。先不說她一個門外漢又是女性、在當時要受到多少歧視，就看那個年代，二十世紀三、四十年代，學界被放療統治，說話最算數的James Ewing是Coley最大的學術敵人；沒過幾年，化療時代到來，當時的掌門人Cornelius Rhoads也對Coley毒素毫無興趣，把Helen拒之門外。

抱著Helen讀書的Coley

要不說這個姑娘剛呢，1953年，她拿著兩千美元贊助款，在朋友的幫助下成立了非營利組織癌症研究所（CRI），專註細菌毒素和癌症免疫學研究，希冀有一天能夠證實父親的理論是正確的。

最奇蹟的是，CRI確實做到了，而且近代免疫學歷史上，幾乎每一個重大的發現都和這個默默無名的機構有關[11]。

現在打開CRI的官方網站，我們看到的就是下面的界面，顯眼的位置上寫著，「All cancers can be potentially be treated with immunotherapy（所有癌症都可能用免疫療法治療）。」 [12]

另一個優秀的年輕人

在CRI成立最初那段日子裡，Helen過得很艱難。

1953年，學界對免疫系統的認識還是很零散的，科學家剛剛對抗原抗體反應摸到一點苗頭，但對免疫細胞還是一無所知，T細胞此時連名字都沒有。Helen拿著時刻會用光的贊助，招募研究者，一邊開展臨床試驗，一邊進行基礎研究。

不過問題還是那個問題，用Coley毒素治療癌症患者，依舊是個沒法量化也說不出道理的方案。

讓事情變得更糟糕的是，1965年，美國癌症協會把Coley毒素列入了「未經證實的癌症治療方法」，這等同於官方蓋章，說CRI進行的工作是在騙人。

事情的轉機出現在二十世紀六十年代末尾，Helen遇到了Lloyd Old。

Lloyd Old（1933-2011）

Old這個人可以說是很優秀了。他1958年來到MSKCC開始自己的學術生涯，1959年就搞出了卡介苗（BCG），論文登在《自然》雜誌上[13]。卡介苗主要由減活的結核桿菌構成，Old發現，注射了卡介苗的實驗動物對腫瘤生長有更強的抵抗力。

看，這個東西是不是和Coley毒素有點像！

那就難怪Old和Helen一見如故、引為至交了。Helen被Old強大的學術能力所折服，Old也對Helen的執著信念印象深刻。在此後的幾十年里，他們兩人就是科研路上的最佳拍檔。

兩個人晚年還經常在一起討論學術

Old在學術上頗有成就，除了卡介苗，他又陸續發現了主要組織相容性複合體（MHC）和白血病的聯繫，發現了我們今天用來區分T細胞種類的CD8表面抗原，發現了EBV病毒與鼻咽癌的關係，發現了關鍵的免疫分子腫瘤壞死因子（TNF），他是p53蛋白的發現者之一，在腫瘤抗原研究上更是成就無數……今天我們把他稱作「現代腫瘤免疫學之父」，Old當之無愧[14]。

有了這樣一位備受尊重的科學家的支持，Helen的工作順利了很多，癌症免疫學的發展逐漸步入正軌，越來越多的年輕學者投入了這個領域，並在接下來的幾十年里拿出了耀眼的成績。

用一句現在流行的話來說，他們改變了潮水的方向。

這也是和前輩學者的悉心教導有關的。Old這一輩子手把手帶出了無數癌症免疫學領域內的頭部學者，他的學生中，有一個人叫做Jedd Wolchok。

Jedd Wolchok

PD-1 ! PD-1 !

Jedd Wolchok這個名字，說起來大家可能不是很熟悉，但是提到他的好夥伴James Allison教授，那麼了解免疫檢查點抑製劑歷史的朋友們可能就要發出恍然大悟的「哦~」了。

1996年，Allison在《科學》雜誌上發表了一篇論文，他們首次證實，用抗體阻斷T細胞表面CTLA-4受體的作用能夠治療小鼠體內的腫瘤[15]。Allison把這個治療思路叫做免疫檢查點阻斷。

Allison和他的妻子，兩人也是學術路上一對神仙眷侶

當時，人們普遍認為CTLA-4隻是T細胞表面的一種免疫功能調節蛋白——很普通，和其他很多種蛋白一樣——CTLA-4屬於T細胞自我約束的一種機制，以免太強烈的免疫反應傷害到健康組織和細胞。

Allison的論文發表之後，好多人都覺得挺玄的，願意和他一起搞商業化的醫藥公司也不多，誰能想到這會是癌症治療巨變的開始呢。準確嗅到這絲氣息的是Medarex。這家公司在1999年拿下了CTLA-4抗體的專利，2000年就讓世界見識到了免疫治療的臨床潛力。

2009年，Medarex被百時美施貴寶（BMS）收購，腫瘤免疫（I-O）藥物研發從此進入了開掛的快速期。

2011年，CTLA-4抗體終於有了一個響噹噹的大名Yervoy（ipilimumab），而讓它通過FDA嚴格審批的臨床試驗，正是Jedd Wolchok主持的。包括CTLA-4抑製劑和PD-1抑製劑聯用在內，Wolchok至今還在積極探索讓免疫治療更好的方法。

ipilimumab誕生之後，學界才真的意識到免疫檢查點抑製劑的威力，開始尋找CTAL-4之外的其他可用靶點。下面就該是PD-1的故事了。從1992年發現PD-1蛋白，到PD-1抗體走入臨床，這期間的諸多波瀾我們已經專門寫了一篇文章來介紹，這裡就不再贅述了。

PD-1的機制和CTLA-4略有不同，它的相應配體位於癌細胞上

2014年，Opdivo（nivolumab）在日本獲批，成為全球首個獲得監管機構批准的PD-1抑製劑，彪悍的傳奇就此正式開始。

作為PD-1抑製劑家族的大哥，nivolumab做了個相當好的榜樣。4年之內，在全球批准了17個適應症，涉及肺癌（NSCLC、SCLC）、黑色素瘤、腎癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸鱗癌、膀胱癌、結直腸癌、肝癌、胃癌在內的9個瘤種，是目前獲批適應症最多的PD-1抑製劑。

2018年6月15日，nivolumab獲中國國家藥品監督管理局（NMPA）批准，成為第一個登陸中國大陸的免疫檢查點抑製劑，也是截止目前唯一在中國大陸獲批肺癌適應症的PD-1抑製劑。根據AACR2017年大會上報道的checkmate-003臨床試驗的數據，nivolumab把晚期非小肺癌患者的五年生存率從不足5%提升到16%。

儘管目前nivolumab只在中國大陸批准了非小細胞肺癌一項適應症，但從BMS公布的全球臨床試驗數據來看，肝癌、胃癌等中國高發癌種也非常值得期待，針對中國患者的多項相關三期臨床研究也正在進行中。

1891年，Coley把第一管Coley毒素注入患者體內，這實際上是人類第一次創造出抗癌疫苗。

2018年，免疫檢查點抑製劑登陸中國，想必國內癌症免疫治療的大幕，就此拉開。

編輯神叨叨

任何一個大發現，背後都是幾代人堅持不懈的努力和無數科研成果的積澱，了解更多醫療前沿的故事，你需要一本Medical Trend！

參考資料：

[1]https://www.mskcc.org/blog/immunotherapy-revolutionizing-cancer-treatment-1891

[2]https://en.wikipedia.org/wiki/Memorial_Sloan_Kettering_Cancer_Center

[3]https://www.npr.org/sections/health-shots/2015/12/28/459218765/cutting-edge-cancer-treatment-has-its-roots-in-19th-century-medicine

[4]Kienle, Gunver (1 March 2012). "Fever in Cancer Treatment: Coley"s Therapy and Epidemiologic Observations". Global Advances in Health and Medicine. 1 (1): 92–100. doi:10.7453/gahmj.2012.1.1.016.

[5]Hobohm, U (Oct 2001). "Fever and cancer in perspective". Cancer Immunology, Immunotherapy. 50 (8): 391–396.

[6]Willard, Huntington; Ginsburg, Geoffrey. Genomic and Personalized Medicine. Elsevier. pp. 573–575.

[7]"Coley Toxins". American Cancer Society. Retrieved 1 March 2018.

[8]https://en.wikipedia.org/wiki/James_Ewing_(pathologist)

[9]https://en.wikipedia.org/wiki/Cornelius_P._Rhoads

[10]Mukherjee, Siddhartha (2010). The Emperor of All Maladies: A Biography of Cancer. New York. ISBN 978-1439170915.

[11]https://cloud.3dissue.com/75528/75875/90117/ColeytoCure/index.html

[12]https://www.cancerresearch.org/

[13]Old LJ, Clark DA, Benacerraf B. Effect of Bacillus Calmette Guerin infection on transplanted tumors in the mouse. Nature 1959; 184:291-292.

[14]https://en.wikipedia.org/wiki/Lloyd_J._Old

[15] Leach D R, Krummel M F, Allison J P, et al. Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade.[J]. Science, 1996, 271(5256): 1734-1736.

奇點：50萬極客醫生熱愛的醫療科技媒體

本文作者 | 代絲雨

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！