幽門螺桿菌感染與大腸腫瘤關係研究進展

幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）感染與大腸腫瘤的關係目前尚無定論， 有學者認為Hp感染能增加大腸腫瘤的發生風險，但也有學者認為它們之間沒有相關性。本文就Hp感染與大腸腫瘤的關係及其可能的機制進行系統性闡述。

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Hp感染與大腸息肉關係

近年有學者提出Hp感染增加大腸腺瘤息肉發生風險，Logistic多因素分析顯示Hp是大腸息肉發生的獨立危險因素。已知不同Hp菌株致病力是不同的， Selgrad等發現CagA + Hp感染組大腸息肉發生風險顯著增加，按異型增生不同程度分組顯示Hp感染增加腺瘤伴輕度不典型增生發生風險，但並不增加腺瘤伴重度不典型增生的發生風險，提示Hp感染與大腸息肉關係與其不同致病因子（如CagA、 VacA等）可能存在一定聯繫。Jung等研究顯示男性比女性易患大腸息肉，但Wu等研究顯示Hp感染增加大腸息肉發生風險，在女性尤其明顯，筆者認為可能為遺傳因素、性激素水平差異或生活方式不同導致大腸息肉發生存在性別差異。Wingo等研究指出雌激素對於大腸息肉是保護性因素，其能降低大腸息肉的發生、發展風險。雌激素可降低胰島素樣生長因子-1水平，後者作為癌前病變的生物學標誌，可能通過影響息肉上皮細胞增殖與平衡改變導致腺窩結構的異常，參與息肉形成過程。目前Hp感染對大腸息肉和雌激素水平之間關係影響的研究較少，所以Hp感染與大腸息肉發生風險是否存在性別差異以及其可能機制有待進一步研究。

多篇文獻報道Hp感染性胃炎增加大腸息肉發生風險。Sonnenberg等納入156 000例大樣本研究中顯示Hp感染性胃炎增加大腸息肉（增生性息肉、 腺瘤性息肉、進展期腺瘤、腺瘤伴高級別上皮內瘤變）發生風險。Lee等研究發現Hp感染萎縮性胃炎是大腸息肉發生的獨立危險因素，而Hp感染非萎縮性胃炎以及Hp陰性萎縮性胃炎不是大腸息肉發生的獨立危險因素，並發現Hp感染萎縮性胃炎明顯增加近端大腸息肉發生風險。

Zuniga等回顧性研究發現：Hp感染顯著增加大腸息肉發生風險，在年齡大於50歲患者中更為明顯；Hp陽性者行三聯療法（阿莫西林+克拉黴素+PPI）根除Hp並長期口服PPI能顯著減少大腸息肉發生風險；非Hp感染患者長期使用PPI並不能減少大腸息肉發生風險。Inoue等對直徑>5 mm大腸息肉內鏡下切除的99例患者進行為期1～2年的隨訪發現，Hp感染與大腸息肉複發相關，但不是大腸息肉複發獨立危險因素。提示大腸息肉患者應行Hp檢測並建議Hp陽性應行根除治療，但目前尚無指南指出大腸息肉Hp陽性患者行根除Hp治療使患者獲益，未來還需要大樣本前瞻性研究證明根除Hp治療對預防大腸息肉發生及複發起積極作用。

Wang 對納入的27篇文獻薈萃分析顯示Hp感染增加大腸息肉風險為65%～90%，亞組分析顯示Hp感染與管狀腺瘤和絨毛狀腺瘤風險相關， 另外筆者認為Hp感染在管狀腺瘤發生髮展中作用比在絨毛狀腺瘤重要，而後者更容易發生癌變。

Guo等納入9篇亞洲文獻進行薈萃分析發現Hp感染可能增加大腸息肉風險， 但亞組分析顯示僅日本存在Hp感染與大腸息肉發生風險相關，作者指出由於研究和結果對單個文獻的敏感性有顯著的統計學異質性，因此薈萃分析的結論是有限的，需要通過更高質量的病例對照或隊列研究進一步證實。我們發現上述提到的薈萃分析納入的研究多數來自西方國家，而亞洲國家較少，納入的亞洲國家中主要為日本，少數來自中國。因此Hp感染增加大腸息肉風險可能存在種族人群和地域的差異影響。

上述研究顯示，Hp感染與大腸息肉發生風險有關，且上述研究多採用血清 Hp-IgG 作為檢測 Hp 方法。但Abbass等研究用快速尿素酶法和組織學方法檢測Hp，發現腺瘤性息肉組Hp感染率（31%）高於對照組（26%），而增生性息肉組Hp感染率（19%）低於對照組（21%），但差異均無統計學意義（P>0.05）。Soylu等研究中用免疫組化鏈霉親和素-生物素-過氧化物酶複合物技術（即SABC法）作為檢測Hp方法，發現Hp感染不增加大腸息肉發生風險（P>0.05）。

目前來看，Hp感染與大腸息肉發生風險是否相關尚存爭議，造成這種現象可能原因有：

(1) 研究納入樣本量大小不一；

(2)對於樣本的選擇偏倚；

(3) 納入及排除標準不統一；

(4) Hp檢測方法不一樣；

(5)發表偏倚。

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Hp感染與大腸癌關係

我國隨著結腸鏡的普及，大腸癌檢出率較以往有上升趨勢，但早期大腸癌發現率仍較低，這可能與我國沒有對高危人群形成針對性大腸癌篩查方案有關。有學者從大腸癌患者腸道中發現Hp-DNA的存在，近年也有不少國內外學者報道Hp感染與大腸癌之間的關係 。高峰等研究顯示大腸癌組Hp感染率高於結腸鏡正常組（POR=1.30，95%CI=1.14～1.50），對年齡、性別、吸煙、生活方式、教育、經濟水平等因素進行校正分析顯示OR值降低至1.26（95%CI=1.09～1.47），提示Hp只是大腸癌發生過程中危險因素之一，大腸癌的發生是多因素包括環境因素在內共同作用所致；在對不同時期大腸癌分層分析顯示HP感染增加早期大腸癌（Ⅰ+Ⅱ期）風險。

董紅霞等通過薈萃分析顯示Hp感染與大腸癌的發病明顯相關（OR=1.42，95%CI=1.38～1.46），且存在地域、經濟水平差異；亞洲國家Hp感染人群大腸癌發生風險較低（OR=1.29，95%CI=1.13～1.48），而美洲國家Hp感染人群大腸癌發生風險最高（OR=1.44，95%CI=1.39～1.48）；從經濟發展情況來看，發展中國家人群Hp感染人群大腸癌發生風險較低（OR=1.17，95%CI=1.01～1.37），發達國家人群Hp感染人群大腸癌發生風險較高（OR=1.43，95%CI=1.39～1.47）， 這可能與各地域基礎衛生條件、文化教育、經濟水平、遺傳易感性等因素導致Hp感染率不同相關。

多數學者認為Hp感染與大腸癌發生風險有關，但也有個別學者認為Hp感染與大腸癌發生無關。Epplein等學者研究顯示雖然Hp感染與大腸癌發生無關（OR=1.03，95%CI=0.59～1.77），但是發現Hp-蛋白特異抗體與大腸癌的發生有一定關聯，這些蛋白特異抗體包括 VacA、HP231、HP305、NapA和HcpC，其中VacA與大腸癌風險存在正向計量-反應關係（P

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Hp感染致大腸腫瘤發生可能機制

目前關於Hp感染致大腸腫瘤發生機制尚不清楚，但高胃泌素血症和環氧合酶-2（COX-2）的表達是目前認為Hp感染導致大腸腫瘤可能機制之一。在小鼠動物實驗中發現胃泌素過度表達可使胃組織20個月內發生腸化生病變-不典型增生-最終發展成胃癌。因此有一個假設是Hp感染可能間接通過胃泌素水平變化導致大腸癌發生：Hp感染引起胃體黏膜萎縮性改變，通過胃竇G細胞負反饋機制導致高胃泌素水平，從而促進結腸黏膜的生長。有研究表明Hp感染誘導高胃泌素血症常常伴隨大腸黏膜組織中COX-2高表達。Hartwich等研究中進一步顯示在Hp感染的大腸腫瘤組織中胃泌素、COX-2、抗凋亡基因mRNA受體表達增加，提示高胃泌素血症和COX-2可能通過相互作用導致大腸腫瘤發生。

另外Hp感染還可能通過免疫耐受機制導致大腸癌發生，Frumento等研究顯示低色氨酸水平及其降解產物-犬尿氨酸濃度增加可能直接影響腫瘤患者對抗原刺激的T細胞介導免疫應答反應，而Engin等發現大腸癌患者Hp陽性組較Hp陰性組犬尿氨酸/色氨酸比率明顯增高，推測Hp感染可能通過免疫耐受導致癌症發展。

目前認為高胃泌素血症、COX-2高表達以及免疫耐受是Hp感染導致大腸腫瘤發生髮展機制之一， 但目前具體生理機制仍不清楚，有待深入探究。

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結論

Hp與大腸腫瘤之間關係目前尚無明確定論，但多數研究認為Hp感染在大腸息肉和大腸癌發生、發展中扮演重要作用。對Hp感染及Hp感染相關性胃炎患者，尤其是老年慢性萎縮性胃炎患者，建議行結腸鏡檢查篩查大腸腫瘤。目前Hp感染引起大腸腫瘤風險增加的機制尚不明確，但高胃泌素血症、COX-2的高表達以及免疫耐受機制是目前認為可能機制之一，具體的信號通路尚待進一步研究。

參考文獻（略）

本文摘自：付成鋒，楊宏昌，彭鐵立. 幽門螺旋桿菌感染與大腸腫瘤關係研究進展. 海南醫學. 2018, 29(9):1272-1275.

作者：付成鋒1,2綜述 楊宏昌1，彭鐵立1審校1暨南大學附屬清遠人民醫院消化內科；2銅仁市人民醫院消化內科

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