AJG：精準醫學時代成人慢性腹瀉和腹瀉型腸易激綜合征的評估
Lawrence R. Schiller. Evaluation of chronic diarrhea and irritable bowel syndrome with diarrhea in adults in the era of precision medicine.Am J Gastroenterol2018.
▌臨床定義
腹瀉代表腸功能的改變，由於多種原因，腸道對水的凈吸收減少，導致糞便含水量增高。慢性腹瀉與急性腹瀉的區別在於腹瀉持續的時間> 4周，並且和急性腹瀉具有不同的鑒別診斷。大多數急性腹瀉是由於自限性感染或攝入毒素。慢性腹瀉具有更廣泛的鑒別診斷，需要臨床、影像學和實驗室評估才能進行特異性診斷並提供針對性治療。
▌腹瀉型腸易激綜合征是慢性腹瀉的一部分
根據已發布的標準或臨床直覺，許多慢性腹瀉患者被診斷為腹瀉型腸易激綜合征（IBS-D）。已發布的標準確定腸易激綜合征的特徵為慢性腹痛與排便習慣改變相結合。腹痛和排便習慣之間的時間關係使得標準具有特異性：IBS患者腹痛的發作與排便習慣的變化一致並且與大便稠度和/或頻率的改變相關。排便後疼痛減輕。符合IBS標準的患者具有較低的其他器質性診斷風險，例如炎症性腸病或癌症。因此，專家建議對被確定為患有IBS的患者進行正確的評估，重點是識別報警癥狀，如體重減輕和貧血等可能需要進一步評估來識別更嚴重的疾病。
這種明智的方法有兩個基本的局限性：
（1）它忽略了識別癥狀根本原因的可能性；
（2）可能會延誤針對特定原因的有效治療的應用。
此外，一旦診斷為IBS-D，醫生就不再考慮其他診斷，繼續進行經驗性治療。當前推薦用於IBS-D的治療具有非常特定的作用機制，並且被順序使用直到發現一種「起效」。現在有三種藥物經美國食品和藥物管理局批准用於IBS-D，其他幾種藥物已經被「標籤外」使用。然而，任何個體治療的最佳反應率僅為約40％，這可能是因為IBS-D癥狀的產生有大量的潛在機制，並非所有這些都會對相同的治療產生反應（表1）。
表1 腹瀉型腸易激綜合征（IBS-D）的病理生理機制和促成因素
試圖在個體IBS-D患者中發現產生癥狀的特定機制還有難度，因為缺乏具有足夠敏感性和特異性的實驗方法來鑒定這些原因以及找到快速起效的治療方法。因此將IBS-D的診斷評估納入慢性腹瀉是有意義的。
▌初始評估
詳細的病史是對慢性腹瀉患者進行診斷的最佳途徑。表2中列出了需要識別的重要特徵。由於腹瀉是藥物治療的常見副作用，因此必須獲得完整的藥物治療史，包括非處方藥物和補充劑。因為食物不耐受也可能導致腹瀉，所以還需採集詳盡的飲食攝入史。此外，還應注意到既往手術或放射治療史。排除與腹瀉相關的全身性疾病，例如糖尿病、甲狀腺功能障礙或膠原血管疾病。
表2 慢性腹瀉（病程> 4周）患者病史的關鍵要素
特別需要注意併發症狀，如腹痛、體重減輕、水腫和出血。如果出現腹痛，應記錄疼痛與腹瀉發生的關係。IBS-D的診斷可以僅根據病史，但應被視為中間診斷，表明器質性疾病的可能性較低，但不排除發現癥狀特定機制的可能性。
回顧家族史非常重要。一些引起慢性腹瀉的疾病，如乳糜瀉、炎症性腸病和癌症，可能是家族性的，這些患者更有可能有陽性家族史。這些需要解決，因為它們可能是患者關注的問題。
慢性腹瀉患者體格檢查通常沒有陽性體征（體重減輕的證據除外），但如果存在，則可能是顯著的。例如，咳嗽，肝腫大和心臟雜音的結果將提示類癌綜合征的診斷。表3列出了需要尋找的陽性體征。
表3 慢性腹瀉注重的陽性體征
基礎實驗室檢查應包括全血細胞計數、代謝特徵、抗組織轉谷氨醯胺酶抗體IgA檢測和總IgA水平（如果既往沒有檢測過乳糜瀉）和C反應蛋白（CRP）。對異常的發現進行適當評估。
雖然目前尚不清楚IBS患者乳糜瀉的患病率是否高於正常人群，但有一小部分患者的篩查試驗異常，需要進一步評估。慢性腹瀉患者的乳糜瀉發病率較低（5％）。所有慢性腹瀉患者均應接受抗組織轉谷氨醯胺酶抗體IgA檢測和總IgA水平的乳糜瀉篩查，如果為陽性或IgA缺陷，則需進一步檢測。
高敏感性CRP已被認為是IBS-D患者組中的低度炎症的標誌物，但個體水平傾向於適度且很少超出正常實驗室範圍。當基本上高於正常範圍時，CRP被公認作為涉及腸或其他器官系統的炎症標誌物。
▌基礎糞便分析
大多數慢性腹瀉患者應收集糞便進行分析。如果以前沒有做過，應考慮進行糞便培養、糞便隱血試驗、檢測糞便鈣調蛋白或乳鐵蛋白活性（或通過顯微鏡觀察糞便白細胞）、評估卵和寄生蟲、梭狀芽孢桿菌毒素和通過顯微鏡檢查定性糞便脂肪。糞便乳鐵蛋白對於炎症性腸病具有很高的特異性，這意味著陰性試驗可能代表真正的陰性結果。儘管針對感染因子的DNA多重檢測可能對急性腹瀉有用，但僅選擇檢測急性腹瀉患者中發生頻率高的特定生物學標誌物可能無法捕獲導致慢性腹瀉的所有潛在感染。
▌影像學檢查
慢性腹瀉患者（包括具有報警癥狀或實驗室檢查異常的IBS-D患者）應進行腹部橫斷面成像和腸造影[如部分計算機斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）或傳統的鋇測試法]來尋找器質性疾病。現代技術擅長檢測可能導致慢性腹瀉的腔內和腔外問題。通常其中的一項檢查就足夠了，如果沒有回顧之前的影像學檢查，則無需重複檢查。對於沒有報警癥狀的、明確的IBS-D患者，由於成像效益可能很低，可推遲到較晚時間，但如果經驗治療失敗則應重新考慮。
▌結腸內鏡檢查
大多數慢性腹瀉患者（以及具有報警癥狀或對治療反應差的IBS-D患者）如果可能的話應盡量進行結腸鏡檢查。進行結腸鏡檢查時，即使黏膜看起來正常，也應進行結腸活檢（直腸上方至少6個標本），以排除顯微鏡結腸炎。體重減輕或有脂肪瀉臨床證據的患者應進行上消化道內鏡檢查和十二指腸活檢，以尋找小腸黏膜疾病的證據。與影像學研究一樣，在沒有原因的情況下不應重複檢查，並且沒有報警癥狀的IBS-D患者可將結腸鏡檢查推遲到經驗治療失敗之後。
▌進一步評估無器質性疾病的慢性腹瀉患者
一旦排除了器質性疾病，應嘗試明確腹瀉的病因，以縮小鑒別診斷的範圍。這可以通過定時糞便收集來完成，糞便收集可以提供關於慢性腹瀉的嚴重性和發病機理的重要信息（表4）。通過分析糞便的電解質濃度、血液或糞便白細胞的存在以及脂肪含量，腹瀉可歸類為水樣、炎症性或脂肪性，這將縮小鑒別診斷並可以進行直接進一步評估。
表4 慢性腹瀉患者糞便成分模式
水樣腹瀉的鑒別診斷相當廣泛（表5）。分泌性腹瀉和滲透性腹瀉的主要區別可以通過分析糞便電解質濃度和計算糞便滲透間隙來實現。大的正滲透間隙表示由於攝入吸收不良的物質，例如乳糖酶缺乏症患者的鎂鹽、乳糖或聚乙二醇（PEG）引起的滲透性腹瀉。負滲透間隙表明攝入硫酸鹽或磷酸鹽。如果檢測到滲透性腹瀉，進一步分析糞便可以明確吸收不良物質的特性。由於吸收的碳水化合物發酵為短鏈脂肪酸，碳水化合物吸收不良與糞便pH
表5 慢性腹瀉的鑒別診斷
食物不耐受可能是許多患者腹瀉的原因，當腹瀉強度每天波動時應該懷疑。最近，人們對難吸收、可發酵的碳水化合物感興趣，這些碳水化合物可通過幾種潛在的機制到達結腸並引起腹瀉、排氣和腹脹。碳水化合物可以發酵成短鏈脂肪酸，如果沒有被結腸黏膜吸收或被碳酸氫鹽緩衝，短鏈脂肪酸可以促進滲透活性，降低糞便pH。由於水和氣體產生的滲透性變化，該過程還可能通過產生結腸擴張來刺激蠕動。攝入低發酵碳水化合物（低FODMAPs飲食）的飲食可以減輕IBS-D的癥狀。食物不耐受也可能是由添加到食物中的成分，例如人工甜味劑（例如山梨糖醇）或食物過敏引起的。每日記錄食物和癥狀可以揭示食物不耐受的可能性。醫生應該回顧稀便開始前的幾個小時，以確定刺激性食物。真正的食物過敏通常與其他急性過敏癥狀同時出現，例如蕁麻疹、口腔黏膜腫脹或皮疹，並且被認為是慢性腹瀉的不尋常原因。據估計，非過敏性食物不耐受可能導致至少20％的IBS-D患者出現癥狀。
顯微鏡結腸炎（淋巴細胞性或膠原性結腸炎）是慢性分泌性腹瀉的常見原因，可在多達5%~10％的IBS-D患者中鑒別出。做出這種診斷的唯一方法是從結腸獲得黏膜活檢標本。這意味著在任一正在接受結腸鏡檢查或乙狀結腸鏡檢查的水樣腹瀉患者中獲取結腸活檢標本是至關重要的。應從近端直腸部位獲得多個標本，以增加進行準確診斷的可能性。
另一種可引起分泌性腹瀉的病症是膽汁酸吸收不良（BAM）。當過量的結合膽汁酸進入結腸並達到3~5mmol/L的濃度時發生。它可以減少黏膜鈉吸收，並刺激氯離子分泌，產生水樣分泌性腹瀉。BAM可發生於迴腸切除或迴腸疾病（1型），由於肝臟過量產生膽汁酸或迴腸膽汁酸轉運蛋白突變（2型）引起特發性BAM，或各種胃腸道疾病，如小腸細菌過度生長、膽囊切除術和乳糜瀉（3型）。可以通過測量定時糞便收集中過量的糞便膽汁酸排泄、放射性標記的SeHCAT全身滯留（可在歐洲和加拿大獲得）、血清C4水平升高（7α-羥基- 4-cholesten-3-one）或血清成纖維細胞生長因子的水平低來進行診斷。對慢性特發性腹瀉或IBS-D患者的研究表明，高達40％的患者腹瀉的機制可能是BAM。膽汁酸誘導的腹瀉對膽汁酸螯合劑（例如消膽胺、降膽寧和考來維綸）反應良好，對能夠耐受這些藥物的患者具有良好的長期效果。當沒有針對BAM的診斷方法時，經驗性應用膽汁酸螯合劑獲得腹瀉的改善可能有助於診斷。法尼酯X受體激動劑，如奧貝膽酸，正處於研究中，也可能減輕這種情況下的腹瀉。
雖然小腸細菌過度生長（SIBO）相關腹瀉的典型描述包括與吸收不良相關的脂肪瀉，但不太密集的細菌過度生長可能與水樣腹瀉相關。一些人聲稱這是IBS-D的一個非常常見的原因，但是最近的研究表明，當採用更嚴格的標準時，患病率較低，但仍然大致佔23%~45％。在某種程度上，這是由於我們對於細菌過度生長檢測方法的局限性。在＞80％的患者中，SIBO伴吸收不良的典型形式與近端空腸抽吸定量培養＞105個菌落形成單位/ mL和葡萄糖呼吸氫測試陽性相關。IBS-D患者涉及不太密集或更遠端的細菌過度生長。在這種情況下，SIBO可能較輕或不足以引起脂肪瀉。SIBO主要通過乳果糖氫呼氣測試來作出診斷，乳果糖氫呼氣測試會受到快速的小腸運輸或測試方案的變化的影響。SIBO呼吸測試的較新版本使用不同的底物或同時測量小腸運輸可以提高測試的準確性，並可以預測抗生素治療的反應性。
動力紊亂，如糖尿病自主神經病變或迷走神經切斷術後腹瀉，也可能導致慢性腹瀉或IBS-D。慢傳輸可能導致SIBO，快速運輸可能導致腸道快速通過，小腸內液體和營養物質的吸收不完全。常見的內分泌疾病，如甲狀腺功能亢進和艾迪生病，也可能影響動力，但也會因並發自身免疫性腸病而產生腹瀉。其他系統性疾病，如血管炎，可通過多種機制與腹瀉相關。胃腸病學家認為內分泌腫瘤是導致水樣腹瀉的原因，但這些非常罕見。測試應限於在排除更多可能的診斷後仍然無法解釋，或者異常橫斷面成像表明存在腫瘤的慢性腹瀉患者。如果在分泌性腹瀉患者的廣泛橫斷面中獲得血清肽水平，則假陽性結果將大大超過真陽性結果。
更常見的是因使用或濫用藥物引起的腹瀉。腹瀉是許多藥物的常見副作用，包括質子泵抑製劑、β受體阻滯劑、二甲雙胍，奧美沙坦和霉酚酸酯。在對慢性腹瀉進行主要評估之前，必須複查患者的藥物清單。慢性腹瀉患者也必須考慮到私自使用瀉藥。因飲食失調、患有繼發性疾病和求醫癖的患者特別容易因攝入瀉藥引起人為腹瀉。當大量的評估結果為陰性，一小部分分泌性腹瀉患者可被診斷為特發性分泌性腹瀉。這些患者的病史特徵為突發水樣腹瀉，持續數月或數年，然後逐漸恢復正常。這種情況可能偶爾發生或流行發生，似乎與攝入受污染的水或食物有關。儘管在疾病暴發期間做了很多努力，但沒有確定致病微生物。它對通常用於治療腸道感染的抗生素沒有反應並且自發清除。
▌進一步評估炎症性腹瀉
糞便有血液或膿液的患者需要進一步評估器質性疾病。在大多數情況下，應繼續進行腹部橫斷面成像（CT或MRI掃描）和結腸鏡檢查。在大多數情況下，如果存在這些疾病，這些測試將發現炎症性腸病、慢性感染（如阿米巴病或肺結核）、惡性腫瘤、局部缺血或放射性腸炎的證據。
▌進一步評估脂肪性腹瀉
當糞便中脂肪過量時，存在消化不良或吸收不良。脂肪瀉的常見原因包括胰腺外分泌功能不全、管腔膽汁鹽濃度降低、典型SIBO和小腸粘黏疾病，如乳糜瀉。胰腺的橫斷面成像可能顯示慢性胰腺炎的證據，但如果正常也不能消除胰腺外分泌不足的可能性。胰腺功能的間接檢測，如糞彈性蛋白酶或胰凝乳蛋白酶濃度，對胰腺功能不全的診斷不夠敏感或特異，部分原因是某些患者因過量糞水稀釋了酶，但可能具有暗示作用。正規胰腺功能測試（例如，分泌素測試）不是廣泛可用的。胰腺外分泌功能不全的診斷通常歸結為胰酶替代療法的治療試驗。如果要這樣做，應該攝入足夠大劑量的外源酶，並且應該通過糞便測試來證明脂肪瀉的改善。對於大多數患有脂肪瀉的患者，應考慮進行內鏡檢查以獲得來自小腸的黏膜活檢和用於定量培養的腸內容物吸出物。隨著現代高清內鏡的使用，可以對黏膜異常做出很好的鑒別。
▌生物標誌物在IBS診斷中的作用
在過去的10年中，人們試圖開發可以鑒定IBS患者的血清測試組。最初的一項研究確定了10種可能識別器質性疾病的生物學標誌物。其中包括用於鑒別炎症性腸病和乳糜瀉患者的細胞因子、信號分子、炎症標誌物和血清學檢測。原則上，如果檢測結果為陽性，則更有可能患有器質性疾病，如果檢測結果為陰性，則更有可能為功能性疾病。併產生了一個複雜的模式識別演算法，當可能為IBS時，它具有良好的陽性預測值（95％），而當不太可能時，它具有良好的陰性預測值（93％）。因此，這項測試有助於支持臨床醫生的直觀診斷，但僅限於預測概率非常高或非常低時。當預測概率處於中間範圍（在臨床上可能最有用）時幫助不大。
Pimentel等人開發了另一種生物學標誌物組。基於許多IBS-D患者具有感染後IBS的假設。動物研究和支持性的人類研究發現，抗細胞致死性腫脹毒素B（CdtB）（一種常見的細菌產生的毒素，可引起急性腸胃炎）的抗體，與胃腸黏膜和腸神經系統中發現的黏著斑蛋白交叉反應。高滴度的抗CdtB或抗黏著斑蛋白抗體與正常的較低概率、炎症性腸病或乳糜瀉相關。選擇高臨界值以提高測試的陽性預測值，以便醫生對感染後的IBS-D進行確切的診斷，但靈敏度較低，不到50％的IBS-D患者的陽性。IBS-C患者的結果與對照組沒有差異，IBS-M患者的結果介於IBS-D和正常對照之間。該測試是否會最大限度地減少在實踐中進行額外診斷測試的需要，或者預示對一種治療或另一種治療的反應更好，目前尚不確定。
最近的薈萃分析和綜述顯示，臨床標準和生物學標誌物的組合似乎比任何一種從器質性疾病中鑒別IBS的方法都要好。結合許多臨床和實驗室數據的更加穩健的多變數統計分析可能表現得更好，但需要目前沒有的人口數據和計算程序。尋找慢性腹瀉的特定原因的測試可用性正在改善。一個商業實驗室已經推出了一組血液和糞便測試，可用於評估慢性腹瀉患者。這包括針對14種微生物病原體的多重測定、糞便鈣衛蛋白測定，用於BAM的專用C4測定、用於乳糜瀉的測定和高靈敏度CRP測試。該測試組的實用性和成本效益尚未得到證實，但從理論上講，它可以使慢性腹瀉的評估更加有效。
▌非標準測試
超過三十六家專利實驗室提供糞便、血液、尿液和唾液測試，旨在測量消化功能紊亂、慢性疲勞和其他疾病患者的消化功能、微生物生態學、腸道通透性和免疫狀態。大多數這些測試都沒有經過充分的科學評估，它們在診斷和管理方面的實用性尚未得到證實。
▌概要
慢性腹瀉的診斷評估可能很複雜，但隨著新的和更好的診斷測試的開展，評估應變得更加簡單。所有患有慢性腹瀉的患者應評估是否存在大便失禁、慢性感染和腹瀉的醫源性原因，如藥物、手術和放射治療。如果完整的病史和體格檢查未發現任何警報癥狀且患者符合已發布的腸易激綜合征標準，則不太可能存在炎症性腸病或癌症，並且可以進行IBS-D的臨時診斷。然而，這不應該是診斷思維過程的結束。研究表明，高達90％的IBS-D患者患有食物不耐受、BAM、SIBO或少數其他明確的病症，如顯微鏡結腸炎和乳糜瀉，這些疾病在這一人群中發生率較低。更好的診斷測試使得我們現在能夠識別這些情況，並提供更為針對性的治療。
具有警報癥狀的IBS-D患者或患有複雜、嚴重、持續或難治性腹瀉且不符合IBS-D標準的患者需要更詳細的評估。更深入的評估依賴於基本的血液和糞便測試，以及成像和結腸鏡檢查來確定可能導致慢性腹瀉的器質性疾病。如果沒有明確的器質性疾病，可以通過定量糞便分析將患者分類為滲透性腹瀉、分泌性腹瀉或脂肪瀉。這將鑒別診斷集中在較少的可能性上，並且通常可以獲得明確診斷。
-THE END-
作者：消化客 來源：江蘇省人民醫院消化科
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