BMJ子刊：直擊癌中之王！新CAR-T療法有望根治胰腺癌！

乾貨 | 靠譜 | 實用

作者：Ruthy,Zoe

導 讀

近年來，胰腺癌發病率不斷上升，並且呈現出一個年輕化的趨勢。胰腺癌被稱為「癌中之王」，典型癥狀出現時，往往為時已晚，至今仍未有高效和可完全應用的綜合治療方案，而如果不治療，90%會在一年內死亡，民間傳言胰腺癌「得一個死一個」其實並不誇張。對此，我們是否真的束手無策？近日，新南威爾士大學醫學的研究人員在《BMJ》子刊《Gut》上發表的文章指出，一種改良後的CAR-T療法有望徹底根治胰腺癌！而且科學家們還可以準確掌握治療進程！也就是說，這種療法還能保證治療的安全性！

CAR-T療法在治療惡性血液腫瘤中取得了令人振奮的成果，因此人們試圖將CAR-T療法的成功延續到實體瘤，而作為「萬癌之王」，胰腺癌首當其衝。

但是，該療法在胰腺癌治療的研究中屢遇瓶頸，其完全緩解率始終難以保證，這讓科學家們很是頭疼。胰腺癌究竟有什麼神奇的能力，能讓被譽為「導彈」的CAR-T舉步維艱呢？

這得先說說CAR-T是怎麼工作的。簡而言之，CAR-T就是將免疫T細胞從病人身上分離出來，用基因工程技術給T細胞加入一個能識別腫瘤細胞並且同時激活T細胞的嵌合抗體，製作出CAR-T細胞，大量擴增後回輸入患者體內，讓這些免疫細胞精確打擊腫瘤細胞。

這個療法看上去是不是很美好？但是CAR-T在胰腺癌治療中要面臨兩個問題：1.胰腺癌有特殊的腫瘤微環境（TME），為腫瘤搭建了一個堅固的屏障，可將T細胞「拒之門外」，導致CAR-T細胞疲憊或無反應；2.T細胞抗原在實體組織中廣泛存在，因此CAR-T容易「敵我不分」，引發嚴重的實體瘤毒性。所以，想讓CAR-T療法真正根治胰腺癌，就必須解決這兩個問題。

「可切換的CAR-T」對胰腺癌細胞產生毒性作用

要解決這兩個問題說難也不難，說白了就是要控制CAR-T的活性，讓其在TME所設屏障下奮勇殺敵，還要在正常組織前乖乖休息。怎樣才能做到呢？研究人員給CAR-T裝了個「開關」，創造出了「可切換的CAR-T」。

胰腺癌細胞表面存在著特殊的Fab片段，這個抗原片段是胰腺癌細胞獨有，而「可切換的CAR-T」上的「開關」是由該Fab片段誘導產生的抗體片段，與Fab片段能強烈互相吸引，該作用甚至可以讓轉移性胰腺癌細胞同樣被消除！這個「開關」是獨立於T細胞存在的一個片段，可打破TME所設的屏障，而且不會誤傷正常組織。

「可切換的CAR-T」對轉移性胰腺癌細胞有毒性作用

這個「開關」有多神奇呢？它可以充當靶細胞和效應細胞之間的橋樑，同時控制抗原特異性，活化T細胞，最終實現腫瘤徹底清除。不僅如此，研究人員發現胰腺癌幹細胞對「可切換的CAR-T」的敏感性更強！

研究人員猜測這是因為胰腺癌幹細胞表面的Fab片段更加豐富！而且，這些「開關」的半衰期很短，免疫原性有限，在消滅腫瘤之後就失效，CAR-T自然無法傷及正常組織了。

「可切換的CAR-T」對胰腺癌幹細胞毒性更強

也就是說，「可切換的CAR-T」就是一個炸彈，這個「開關」就是引線，只要準確識別相應的Fab片段，活化了T細胞，就直接失效，剩下的腫瘤消滅任務就是T細胞的事了。

這就將腫瘤靶標識別和癌細胞殺傷分成了兩個獨立的過程，而不是讓T細胞同時承擔識別和殺傷的任務，在「開關」失活後，即使炸彈完好也不會傷及無辜。「可切換的CAR-T」治療下，胰腺癌小鼠腫瘤全都得到了根治！而且，研究人員還可以通過調節「開關」片段調控治療進程！最重要的是，暫時沒有出現實體瘤毒性！

當然，目前該療法仍處於臨床前實驗階段，需要更多實驗數據加以驗證。研究人員正致力於將該療法帶入臨床，為胰腺癌治療提供全新的、充滿希望的策略。我們同樣期待這一天的到來。

參考資料：

Killer cell immunotherapy offers potential cure for advanced pancreatic cancer

Switchable CAR-T cells mediate remission in metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma

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