全球首例人體內基因編輯療法數據公布

2017年11月13日，44歲的美國男子、亨特氏綜合征患者布萊恩?馬德（Brian Madeux）在美國加州大學舊金山分校貝尼奧夫兒童醫院接受了一次前所未有的療法：體內基因編輯。日前，該全球首例人類體內基因編輯治療公布了首批數據。

布萊恩·馬德（Brian Madeux）正在接受治療

9月5日，基因編輯老牌公司Sangamo Therapeutics（美國聖加蒙公司，NASDAQ: SGMO）在其官網公布了研究結果，公司代號「SB-913」在研療法首例人體臨床試驗目前搜集的數據表明，療法降低了用於評估亨特氏綜合症嚴重性的生化指標水平。數據來源於參與人體臨床試驗的2組共4名患者，為期16周。

亨特氏綜合征是一種罕見遺傳病。發病者主要是男性，每10萬個至17萬個新生男孩中會有一位不幸罹患亨特氏綜合征。亨特氏綜合征患者缺少IDS基因，該基因功能是生成一種可分解有毒碳水化合物的酶。

因此，若患者IDS基因缺失，即上述扮演「清潔工」角色的酶缺位，導致細胞累積有毒的代謝物。這些「垃圾」堆得越來越多，損害包括肺、心臟和大腦在內的器官，給患者帶來毀滅性打擊。

在啟動人體內基因編輯療法之前，亨特氏綜合征是一個全球性難題。一些患者靠注入本身缺失的IDS酶來緩解癥狀，但這種外來的酶很快就會被消耗掉，患者必須每周定期補充。這種酶替代療法的開銷在每人每年10萬至40萬美元。

早期治療數據喜憂參半

2017年11月，聖加蒙公司啟動代號「SB-913」療法人體臨床試驗。

公司研究團隊採用一種名為「鋅指核酸酶」 （Zic-Finger Nuclease，簡稱ZFN）的基因編輯工具。鋅手指核酸酶被認為是第一代基因編輯工具，其研究可追溯至上世紀80年代。相比於眼下炙手可熱的第三代工具「基因魔剪」CRISPR，鋅手指核酸酶的操作更為複雜，但由於進行定位的序列更長，進行基因編輯的精準度也更高。

值得一提的是，美國食品與藥品監管局（FDA）已批准鋅手指核酸酶用於人體臨床試驗，而CRISPR尚且未被允許。聖加蒙公司則是鋅手指核酸酶技術的主要專利持有者。

實施治療的時候，馬德等患者將接受三小時輸液，輸入的透明液體里裝有腺相關病毒（AAV）、鋅手指核酸酶和患者缺失的正常IDS基因，按照計劃，正常基因會在肝部細胞內部被插入到安全的基因組區域。據此前介紹，僅需要1%的肝部細胞成功接收新的正常基因，亨特氏綜合征就能得到有效治療。

臨床試驗計劃在36個月期間內評估三種不同劑量SB-913對患者的影響。聖加蒙公司最新的報告包括了第1組（低劑量）和第2組（中劑量）的早期安全性和有效性結果，每組均有2名患者。最近公司也完成了第3組治療（高劑量，5倍中劑量）的登記和療法實施。

公布的這份早期數據顯示，在試驗中，2名低劑量患者沒有什麼應答，但2名中劑量患者使用SB-913 16周後糖胺聚糖（重要生理指標，GAGs）水平有顯著下降。具體來說，尿GAG下降51%，硫酸皮膚素下降32%，硫酸類肝素下降61%。

不過，雖然重要生理指標給出了積極數據，但在IDS酶本身的水平上，該療法依然還充滿不確定性。

研究人員在患者外周血中均沒有檢測到該基因表達的IDS酶增加。公司稱，GAGs下降足以說明IDS基因被修復，IDS沒檢測到則可能有多重原因，包括現在檢測方法不夠靈敏、IDS可能合成後被需要的組織快速吸收等。

聖加蒙公司總裁兼首席執行官Sandy Macrae表示，公司正在研製一種更靈敏的檢測方法，能夠檢測到低水平的酶。此外，隨著公司測試更高劑量的治療，可能會出現更明確的答案。

值得一提的是，這些數據目前尚很難解釋，因為患者在試驗中繼續接受傳統的酶替代療法。一個安全小組將在今年晚些時候對這些數據進行評估，以確定試驗參與者是否能擺脫酶替代治療，讓研究人員更清楚地了解「SB-913」效果。

聖加蒙公司的首席醫療官Edward Conner也提到，「如果這項研究的長期數據繼續保持積極，治療性基因組編輯有可能為MPS II和其他單原性疾病帶來巨大的醫學進步。」

聖加蒙公司計劃在2019年2月於佛羅里達州奧蘭多舉行的2019年世界研討會上，公布更長期的安全性和有效性結果。

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