動物所獲得高基因編輯活性和低背景活性的藥物誘導系統

在生物學研究中，如何對正常或病理狀態下的動態生物系統進行有規律的操控，主要取決於是否可對靶細胞基因組進行有效而精準的調控。CRISPR/Cas9技術的出現，使針對特定位點的基因編輯以一種更為簡便、自如的方式進行，而將藥物調控元件與CRISPR/Cas9技術的融合則進一步拓展了其應用範圍和模式，賦予它更高的精準性和可控性。這也為臨床轉化提供了更多的潛能。

此前，中國科學院動物研究所王宇研究組報道了多種基於雌激素受體元件（ERT2）分別和CRISPR/Cas9以及TALE/TALEN系統嫁接的藥物誘導裝置，實現了針對特定基因的可控的轉錄激活和基因編輯，並進一步建立了可同時實現藥物誘導的基因組編輯和轉錄激活的系統（HIT2）。本次發表的工作中，王宇研究組經過一系列的優化和改造，最終獲得一套兼顧較高的基因編輯活性和較低的背景活性的藥物誘導系統（HIT-Cas9）。他們還在多種具有臨床研究價值的細胞，如胚胎幹細胞（H9）、間充質幹細胞（MSC）和腫瘤細胞（HepG2）上測試了藥物誘導的編輯效率，證實了該系統可在小分子藥物4-羥他莫昔芬(4OHT)的調控下實現嚴格而有效的基因編輯。進一步，他們也和現有的多種藥物誘導系統（包括intein、split、Tet-on 和iCas）進行了比較，HIT-Cas9在對藥物的選擇特異性、應答速度、脫靶率特別是對本底活性的控制方面顯示出了較大的優勢。這一系統的開發，使針對特定位點的遺傳信息的改變可通過藥物控制以一種更加精準的方式進行，結合他們所開發的其他藥物調控系統，為基礎研究中更精準更多樣的生物學功能干預以及面向臨床應用實現更安全可控的基因治療提供了更加豐富的工具和更多的選擇。

這項研究工作以HIT-Cas9: a CRISPR/Cas9 Genome Editing Device Under Tight and Effective Drug Control 為題於8月31日在Cell 旗下Molecular Therapy-Nucleic Acids 在線發表。動物所博士趙晨、趙迎澤、張競方為該文共同第一作者。研究員王宇為該文通訊作者。該項研究得到中科院先導專項、科技部國家重大科學研究計劃、國家自然科學基金的支持。與此同時，王宇課題組針對這一系列藥物誘導的基因編輯和調控系統申報了四項發明專利。

動物所獲得高基因編輯活性和低背景活性的藥物誘導系統

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