上海藥物所發現腫瘤表觀遺傳靶點EZH2調控新模式及個性化治療新策略

9月13日，《細胞》（Cell）刊登中國科學院上海藥物研究所耿美玉課題組、丁健課題組和譚敏佳課題組聯合攻關的針對腫瘤表觀遺傳異常的精準治療策略研究成果。該研究針對目前腫瘤表觀遺傳抗腫瘤藥物的臨床用藥困境，揭示了決定組蛋白甲基轉移酶EZH2抑製劑實體瘤療效響應的核心機制，提出新的腫瘤分群策略和聯合用藥方案，為EZH2高表達腫瘤的個性化治療指明方向。

表觀遺傳是控制基因組序列信息到蛋白功能和細胞功能的大門，是後天因素以及環境與人體信息交流的途徑。表觀遺傳異常是導致腫瘤發生的重要因素。染色體中組蛋白的修飾特徵是表觀遺傳的重要表現形式，通過控制基因轉錄的開與關決定著癌基因和抑癌基因的轉錄調控。組蛋白甲基轉移酶EZH2是表觀領域備受關注的抗腫瘤靶點，已有多個抑製劑處於臨床研究階段。但現有的臨床前和臨床前研究證據均表明，EZH2抑製劑僅對個別含有EZH2激活突變的血液系統腫瘤具有一定的治療效果，對實體瘤治療基本無效，極大限制了這類抑製劑的臨床研究與應用。

該研究對近百株腫瘤細胞EZH2抑製劑的敏感性和表觀遺傳動態修飾變化進行了系統篩查，結合基於蛋白組學的組蛋白修飾全景檢測分析發現，抑制EZH2會影響數十種組蛋白修飾狀態改變，導致腫瘤細胞蛋白修飾譜的重塑。其中，組蛋白H3K27位上甲基化（H3K27me）與乙醯化（H3K27ac）之間的相互轉化，啟動的不同腫瘤細胞中癌基因信號通路的差異活化，是導致EZH2抑製劑耐葯的重要原因。

進一步研究發現，腫瘤細胞中本底另一組蛋白甲基轉移酶MLL1的表達水平差異，是決定H3K27me與H3K27ac轉化的關鍵。在大多數的腫瘤特別是實體瘤中，EZH2和MLL1均高表達。因此，在EZH2抑製劑抑制H3K27甲基化的同時，MLL1會招募p300和CBP形成複合物並催化H3K27乙醯化，加速H3K27me與H3K27ac之間的轉化。該發現打破了EZH2在大多數腫瘤中獨立存在、發揮生物學功能認識的局限，揭示EZH2生物學功能的發揮和H3K27甲基化與乙醯化互為依存、相互牽制的調控模式密切相關，為EZH2抑製劑、p300和BRD4抑製劑聯合應用提供了合理依據。

在表觀遺傳異常得到抑製劑控制的狀態下，反饋性激活激酶信號通路可能是腫瘤細胞產生耐葯、賴以生存的重要原因。該研究進一步通過系統性多維組學分析，組蛋白修飾譜-轉錄譜-蛋白質譜-磷酸化譜的協同差異化分析發現，H3K27甲基化與乙醯化同時抑制能夠導致激酶MAPK信號通路的異常激活，證實了表觀遺傳調控與細胞磷酸化信號網路的交互調控在表觀遺傳藥物耐藥方面產生的作用。

相關研究成果有助於將EZH2抑製劑的應用推廣到EZH2高表達的實體腫瘤，拓展了這類抑製劑的臨床應用空間，並為難治性腫瘤三陰性乳腺癌、胰腺癌和肝癌提供了治療方案。此外，該研究首次提出的基於MLL1生物標誌物指導、針對EZH2高表達腫瘤的三級治療策略，特別是提出的聯合臨床現有藥物BRD4或MAPK通路抑製劑，有望實現較廣範圍覆蓋EZH2高表達腫瘤群體的精準治療方案，為其他類型表觀遺傳抑製劑的個性化治療提供了成功範例。

該研究得到了中科院戰略性先導科技專項，國家自然科學基金創新群體項目、重大研究計劃，國家重點基礎研究發展計劃和國家重點研發計劃精準醫學研究重點專項等的資助。

MLL1介導的H3K27乙醯化增加促進癌基因轉錄介導EZH2抑製劑耐葯；依據MLL1表達量和反饋性MAPK活化狀態的分群和治療策略。

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