治療用幹細胞質量評估體系

一、國外研究現狀及趨勢

1. 全球幹細胞臨床轉化研究現狀

幹細胞研究和再生醫學的發展為人類面臨的創傷性、免疫性、代謝性、退行性及腫瘤性等難治性重大疾病治療將提供革命性的解決方案。世界各國紛紛投入大量的人力、物力和財力搶佔幹細胞領域的制高點。

截至2016年1月，美國NIH 臨床研究網站註冊的全球註冊幹細胞相關臨床試驗超過5362項，I期、II期、III期、IV期臨床研究分別為1789項、2707項、580項和148項。

其中，造血幹細胞（HSC）臨床研究2543項，佔47%。神經幹細胞研究（NSC）950項，佔18%，主要是旨在修復受損的中樞神經系統；間充質幹細胞（MSC）研究707項，佔13%，主要涉及疾病類型包括中風、肺結節病、外周動脈疾病、類風濕性關節炎、特發性肺纖維化以及免疫疾病等；胚胎幹細胞（ES）/誘導性多能幹細胞（iPSC）研究84項，佔為2%，主要集中在眼睛、胰腺和多種神經退行性疾病或損傷（如帕金森病、ALS和脊髓損傷）治療領域。

目前全球共有將近300種幹細胞相關藥物正在研發，迄今美國、加拿大、歐盟、韓國、日本、紐西蘭等國家和地區的藥品監督管理部門，已經批准13個幹細胞製品上市。 2016年2月，TEMCELL?（即Prochymal?）幹細胞製品在日本上市銷售用於治療移植物抗宿主病，成為首個得到完全批准的大規模生產的幹細胞產品。

國際上已獲批准上市的幹細胞產品

目前，已經有相當大的投資用於幹細胞治療臨床前研究和臨床試驗中，但只有為數不多的品種最終獲准臨床應用。國際上已獲准上市的幹細胞藥品前景並不太樂觀，Osiris公司在探索Prochymal用於治療成人移植物抗宿主病、克隆症和糖尿病等其他病症時屢屢受挫，2013年11月該公司將Prochymal轉讓給澳大利亞Mesoblast公司。 2013年11月，FCB-Pharmicell用於急性心梗治療的幹細胞藥物Hearticellgram-AMI第II/III期的臨床試驗結果顯示失敗。

2. 世界主要機構的幹細胞分類分級監管模式與評估體系

世界各國對於細胞臨床轉化監管並無統一認識，甚至是按技術管理還是按藥物管理都有很大分歧，各國制定的監管模式與質量評估體系也不盡相同。

美國食品藥品管理局（FDA）對細胞及幹細胞治療採取了分級分類管理模式，按幹細胞種類和風險級別管理。FDA針對細胞和基因治療產品（CGT）發布了《人體細胞治療和基因治療指南》、《人類細胞、組織以及細胞的與基於組織的產品機構的現行良好組織規範》（GTP）、《細胞和基因治療產品的效力試驗指南》等一系列法規指南。

歐洲藥物管理局（EMA）設有專門的先進治療委員會，對先進醫學治療產品（ATMPs）制定了類似的法規，如《高級醫學治療產品》、《人類使用醫學產品的臨床試驗》等。

韓國作為國家戰略在大力推進幹細胞轉化應用，韓國KFDA成立了專門機構來修訂相關的法規和指南，在整個生物製品裡面單列出細胞及幹細胞治療產品的GMP指南，把幹細胞作為生物製品來管理，並批准上市了全球首個幹細胞治療新葯。

日本採用雙軌制對幹細胞臨床轉化進行管理，厚生勞動省既接納幹細胞藥品類註冊申報，也可受理以先進治療技術啟動的臨床研究。

國際細胞治療協會（ISCT）、國際幹細胞研究學會（ISSCR）、細胞治療認證基金會（FACT）、美國血庫協會（AABB）、美國病理學家協會（CAP）、世界衛生組織NRL、世界衛生組織（WHO）、國際標準化組織（ISO）等國際標準化機構長期致力於規範臨床細胞治療，建立了一系列細胞製品、藥品臨床應用指南、質量評估體系及認證標準。

綜上所述，國際上幹細胞臨床轉化普遍實行分級分類監管模式，根據幹細胞來源（自體/異基因）、特性（胚胎/成體）和體外處理（擴增/誘導/修飾）方式分類，在分級管理方面根據安全性進行分級，臨床轉化研究根據風險級別和類型按照相關規範進行評估。

3. 幹細胞臨床轉化面臨的主要挑戰

國際上，一項新的醫療技術在被大規模應用於臨床治療之前，至少需要經過臨床前研究和臨床試驗兩個階段，只有足夠充分的證據證明新療法優於既有的療法，且在安全性、有效性、質量可控性以及醫學倫理上均通過專業評估後新療法才可以應用於臨床。

利用造血幹細胞移植（HSCT）進行造血功能重建治療血液疾病是最經典和較成熟的幹細胞臨床應用。據統計WHO成員國中在2009年到2010年期間，1482個移植團隊報道的114,217例HSCTs中，骨髓來源佔54%、外周血佔41%、臍帶血佔5%。造血幹細胞的來源、數量和HLA精確配型是困擾HSCT廣泛應用的瓶頸問題。

間充質幹細胞（MSC）是繼造血幹細胞之後最接近臨床應用的成體幹細胞，國際上已獲准上市的幹細胞產品中MSC占絕對多數。但是目前其主要困惑在於缺乏確定的量效關係評價策略、通用的質量標準和最佳治療方案。

神經幹細胞對神經系統再生修復前景可觀，但可供研究用的神經幹細胞來源非常稀缺，誘導性多能幹細胞（iPSC）的再生醫學潛力十分豐富，可誘導出神經細胞、心肌細胞、肝細胞等特化細胞用於修復組織器官。但iPSC屬於高風險幹細胞品種，用iPSC治療人類疾病仍然需要克服許多關鍵障礙，如具有致瘤性、誘導分化效率低，體外過程漫長加大質量控制難度等。

幹細胞被稱為醫藥史上最為複雜的治療性產品，研發者與監管者均缺乏經驗。在缺乏系統的工程化、標準化開發前提下，難以保證細胞製品質量可控性以及臨床應用的安全性與有效性。

二、國內研究現狀及趨勢

1. 我國幹細胞臨床轉化研究及標準評估體系建設現狀

20 世紀 90 年代以來，我國開始大力支持幹細胞臨床研究及應用，2003 年國家葯監局發布《人體細胞治療研究和製劑質量控制技術指導原則》，幹細胞作為體細胞製劑納入藥品管理，2009 年衛生部發文《醫療技術臨床應用管理辦法》將幹細胞移植歸為第三類醫療技術，引發了幹細胞治療究竟是醫療技術還是藥品的長期爭論。一時期，我國成為了世界上接受幹細胞治療病人最多的國家，其安全性問題受到廣泛關注。2012 年 1 月衛生部發文《關於開展幹細胞臨床研究和應用自查自糾工作的通知》，叫停了未經批准的幹細胞治療。

國家衛計委與食葯監局在 2015 年 8 月聯合發布《臨床幹細胞臨床研究管理辦法（試行）》與《幹細胞製劑質量控制及臨床前研究指導原則（試行）》，新辦法設立了七道門檻開放幹細胞臨床研究，實行備案管理制，為探索幹細胞臨床轉化邁出積極的一步。

我國在幹細胞及轉化應用研究領域起步較早，基礎研究幾乎與發達國家同步。科技部門通過「973」計劃、「863」計劃、國家重大科學研究計劃等對幹細胞的基礎研究、關鍵技術和資源平台建設給予了大力支持，取得了一批標誌性成果。目前，我國幹細胞領域的論文數量排名國際第2位，一批研究機構進入了國際研究機構前20位，專利數量已經排名國際第3位。

食葯監局官網的數據顯示，2004 年以來，葯審中心共受理了 10 項幹細胞新葯臨床申請，其中「骨髓原始間充質幹細胞」、「自體骨髓間充質幹細胞注射液」、「間充質幹細胞心梗注射液」、「臍帶血巨核系祖細胞注射液」獲准開展臨床試驗，但截止 2015 年 3 月，所有這些幹細胞藥物均在不同階段夭折。長期以來幹細胞臨床研究監管滯後、相關標準缺失，到目前為止，我國除造血幹細胞外尚無任何一種幹細胞治療技術或產品獲准臨床應用，真正經濟學意義上實現創新的幹細胞技術尚未形成。上述狀況從一個側面也反映出我國幹細胞治療技術尚不成熟，缺乏已經證實對疾病治療具有可推廣或進行產業化價值的成果。

2. 標準化、自動化、規模化是幹細胞臨床轉化的必由之路

相當長一段時期幹細胞治療被作為治療技術來對待，而「技術」本身就存在著探索性和不確定性，受制於人員、技能、場所、時間等條件要求，難以滿足不斷增加的臨床需求。

幹細胞來源多樣，幹細胞供者遺傳背景千差萬別，各種組織來源及不同代次的細胞區別顯著；體外過程對細胞的生理狀態、遺傳穩定性等構成顯著的影響，甚至導致一些重要研究結論難以重現。幹細胞製品的動態性、異質性問題就從根本上挑戰了藥物的均一性、穩定性基本質量要求。

一項治療手段實現臨床轉化需要滿足安全有效、質量可控、經濟可行等基本條件。在缺乏系統的工程化、標準化開發前提下，無法實現細胞製品的質量可控性，更無從保證幹細胞臨床應用的安全性與有效性。標準化是實現質量可控性前提，自動化可大幅度降低人為因素干擾為標準化提供保障，而規模化製備則為實現標準化、自動化提供經濟可行的條件。

經過數十年的發展，國際上已建立起包括 GLP、GCP、GMP、GSP 在內的相對完善的藥品評價與管理體系，參照藥品監管和評價體系開發幹細胞藥物有利於建立起統一的規範和標準，促進社會個專業化分工合作，突破幹細胞臨床轉化瓶頸。

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