晚期胰腺癌治療新葯研發的希望與悲傷

胰腺癌是一種高度惡性的癌症，病因仍不明，並且因腫瘤周圍有厚厚的基質包圍，以致於藥物無法到達，限制藥效。根據流行病學統計，胰腺癌主要患病風險包括抽煙、慢性胰腺炎、胰腺癌家族史、K-ras和BRCA2基因突變等。幾乎80%~90%的胰腺癌患者發現時已經達到晚期，無法進行手術治療，5年生存率很低，僅有5%~6%左右。

化療仍是主要治療方案

圖1 不同分期的胰腺癌治療方式和預計生存期

備註：胰腺癌治療，根據患者腫瘤進展（可切除型，交界可切除，局部進展和合併遠處轉移）和身體狀況（ECOG分數）來決定，中位生存期時間來自臨床試驗公開數據。

表1 胰腺癌治療常用化療藥物

還有兩個酪氨酸抑製劑也被用於胰腺癌：

厄洛替尼被批准與吉西他濱聯用於局部晚期無法切除或轉移性胰腺癌，但臨床上因價格和生存獲益不對等而很少應用；

馬來酸蘇尼替尼被超適應症用作轉移性胰腺癌一線治療後維持治療，但由於價格和沒有明顯的生存獲益而沒有被正式批准擴展適應症。

治療方案依然有限

日常體能較差的晚期胰腺癌患者缺乏有效治療方式

多數III期臨床試驗納入的患者日常體能較好，但是超過一半的轉移性胰腺癌患者在診斷之時日常體能就較差。在III期名為MPACT的試驗中，吉西他濱 + 白蛋白紫杉醇是晚期胰腺癌治療的基石，相比吉西他濱單葯中位總生存期提高，8.5 vs. 6.7個月，中位無進展生存期提高（5.5 vs. 3.7個月），一年生存率提高（35% vs. 22%），但這些結果僅限於日常體能較好的患者 (Karnofsky PS ≥70, 或ECOG PS ≤2)，對於體能較差的患者（ECOG PS >2）效果不佳。

同樣，在名為PRODIGE 4/ACCORD 11 的試驗中，FOLFIRINOX 相對於吉西他濱單葯中位總生存期提高（11.1 vs. 6.8個月）, 中位無進展生存期提高（6.4 vs. 3.3個月）， 一年生存率提高（48.4% vs. 20.6%）。但由於毒性較高，這個化療組合僅限於日常體能較好或較為年輕的患者。

缺乏有效的術後輔助治療

超過90%的胰腺癌患者在切除後會複發，即使接受輔助性化療也有約65%的胰腺癌患者仍有局部或遠處疾病複發，一些早期可切除胰腺癌患者5年生存率也只有約30%，遠低於其他胃腸道癌症，例如局部結直腸癌5年生存率能達到90%。術後輔助化療方案主要以吉西他病或氟尿嘧啶類藥物（包括卡培他濱）、替吉奧和5-氟尿嘧啶的單葯治療，對於體能狀態良好的患者建議聯合化療。但多項臨床結果顯示，以上這些藥單葯治療並沒有顯示出特別的優勢。

CONKO-001試驗：吉西他濱單葯對比安慰劑中位總生存期（22.8 vs. 22個月）和5年生存率（20.7% vs. 10.4%）有優勢；

ESPAC-3試驗：吉西他濱單葯對比5-FU + 亞葉酸鈣無中位總體生存期 （23.6 vs. 23個月）和中位PFS（14.3 vs. 14.1個月）無優勢。

ESPAC-4試驗：吉西他濱+卡培他濱對比吉西他濱單葯總體生存期提高（HR = 0.82;P= 0.032），但對於體能狀態較差的患者不良反應也大幅提高。

轉移性胰腺癌患者缺乏有效的二線治療

轉移性胰腺癌一線治療標準方案：吉西他濱 + 白蛋白紫杉醇，常見副作用包括血小板減少和神經系統病變，然而患者複發後日常體能通常會降低，所以毒性較大的FOLFIRINOX 不是二線治療的理想選擇。目前Onivyde+5-FU+亞葉酸廣泛用於二線治療，Onivyde伊立替康脂質體注射液減輕了患者骨髓和外周神經系統的不良反應，同時相對於5-FU+亞葉酸的組合也大幅提高了12個月總生存期。

圖片來源：攝圖網

新葯研發的希望與悲傷

由於胰腺癌的高度分子特異性和腫瘤周圍基質，炎症部分影響信號通路和藥物的可及性，無數靶向藥物在晚期胰腺癌試驗中失敗，包括VEGF抑製劑：bevacizumab、aflibercept，酪氨酸激酶抑製劑：sunitinib、sorafenib 和axitinib、masitinib，IGF-IR抑製劑ganitumab、cixutumumab，PI3K抑製劑rigosertib等。這也使得胰腺癌藥物的開發更為小心翼翼。

化療葯改劑型以更快進入市場

前有Abraxane（紫杉醇白蛋白結合型）和Onivyde（伊立替康脂質體注射液）的成功應用，提高生物利用度減輕副作用，現有正在進行III期臨床試驗的NuCana Biomed研發的Acelarin，吉西他濱磷酸酯增加的氨基磷酸酯部分可以通過無需轉運蛋白進入細胞，推遲代謝降解、提高耐受性來增強吉西他濱的活性。相對於研發全新機制的藥物，改劑型能降低風險和更快的進入市場。同時也在擴展患者人群和治療範圍，例如吉西他濱 + 白蛋白紫杉醇 和 FOLFIRINOX 都在進行胰腺癌輔助治療III期臨床試驗。

新葯研發多集中在中小型製藥公司

目前在胰腺癌藥物研發管線中晚期臨床中小型製藥公司居多，NuCana BiomedAB Science和Tella Inc等，沒有在後續市場銷售渠道布局的中小型製藥公司也更樂於接受大型製藥公司通過項目引進、合作研發、收購等方式提供資金，來挑戰高風險的胰腺癌藥物開發，而擁有免疫抑製劑的大型製藥公司則開始在胰腺癌上單葯或聯合的適應症擴展。

表2 胰腺癌藥物研發晚期臨床進展

作者：April Chen 來源：新浪醫藥

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