巰嘌呤類藥物治療炎症性腸病是否已經過時？

在過去的50多年裡，巰嘌呤用於克羅恩病（CD）和潰瘍性結腸炎（UC）誘導/維持緩解，和預防CD術後複發的療效，已得到充分的證實。

在絕大多數臨床試驗中，記錄藥物有效性的數據通常僅限於12~24個月。需要了解更長時間的療效，需要通過其它的數據，例如患者的持續用藥時間

由於患者不太可能堅持無效的治療方案，尤其是還存在其它有效治療方案時，用藥持續時間可用作評估藥物長期療效和耐受性的參數。

在近期《美國胃腸病學雜誌》上，發表了一項基於人群的大型回顧性隊列研究結果，評估了IBD患者免疫抑制單葯治療（IM）的有效性。

研究得出結論，對於IBD患者，免疫抑製劑是一種合理、具有成本效益的治療策略，特別是那些致殘和結腸切除手術風險較低的患者。

然而，接受免疫抑製劑治療的患者，也可能由於治療強度不充分而持續出現癥狀，影響患者生活質量，並可能導致進展性腸道損傷。

由於上述研究的局限性以及巰嘌呤的安全性問題，可以公平地提出這樣一個問題：「IBD患者使用巰嘌呤單葯治療到底有多大價值？」

支持觀點：巰嘌呤單葯治療是某些IBD患者的有效治療方法

第一個問題是，預防腸道結構性損傷，巰嘌呤是否已經過時和不足？

近期在風濕病學領域的多項研究表明，治療時機是預防臨床顯著性結構損傷的最重要因素，而不是最初的治療強度。

因此，選擇「升階梯治療」策略，IBD患者早期使用硫唑嘌呤治療可能仍然是合理的。

兩項克羅恩病早期使用硫唑嘌呤的研究（RAPID試驗、AZTEC試驗），評估了CD早期使用硫唑嘌呤治療，在誘導緩解和持續無激素緩解的優勢。

兩項研究均顯示，CD早期使用硫唑嘌呤並沒有顯現出顯著優勢，這似乎不支持CD患者早期使用巰嘌呤。

但值得注意的是，在RAPID試驗中，早期硫唑嘌呤顯著降低了CD患者肛瘺的發生和進展。AZTEC研究的事後分析表明，早期硫唑嘌呤的CD患者，複發率顯著降低。

回到剛剛發表的免疫抑製劑單葯治療長期隨訪研究，顯然有一組IBD患者，可以長期受益於巰嘌呤單葯治療，長期無需住院或手術。

另一項重要的證據來自SONIC研究。對數據的事後分析顯示，平均紅細胞體積（MCV）＞7的患者在第26周達到無激素臨床緩解的可能性顯著增加。

目前已知MCV與6-硫鳥嘌呤核苷酸（6-TGN）的濃度有關。因此，如果優化6-TGN水平，則免疫抑製劑可能具有更強的治療疾病的能力。

此外，與生物製劑相比，巰嘌呤的價格要明顯低得多。因此從患者的角度來看，免疫抑製劑是一種更可行的治療方法。

人們普遍認為，巰嘌呤在誘導黏膜癒合方面不如抗-TNF藥物，而黏膜癒合是反映後期住院或手術風險的重要指標。

之前一項較早的研究顯示，使用硫唑嘌呤達到臨床緩解的患者，24個月黏膜癒合率為50%~70％。

在SONIC試驗中，使用抗-TNF藥物和硫唑嘌呤達到臨床緩解的患者中，實際上黏膜癒合率沒有顯著差異（36% vs 43%）。

從這個角度來看，選擇「快速升階梯」早期使用硫唑嘌呤是合理的。

醫生可以通過代謝物濃度監測，來調整硫唑嘌呤的最佳耐受劑量，以達到最大的有效性（達到臨床緩解）。如果患者在12周內沒有改善，則提示升級生物製劑治療。

因此，如果部分患者延遲生物製劑治療2~4個月，並不會導致不可逆的腸道損傷和手術風險，可能更適合快速升階梯治療。

第二個問題是，免疫抑製劑單葯治療可以持續多長時間？

之前一項抗-TNF藥物治療的隊列研究顯示，抗-TNF藥物原發無效或療效不充分的比例約為20%~30%，這意味著這些患者需要在最初的2~4個月內修改治療方案。

同樣，在使用硫唑嘌呤的患者中，由於治療無效或副作用無法耐受而在4個月內停葯的比例，約30%~40%。

最近的研究報道，抗-TNF藥物5年持續治療的比例約為40%（西方國家醫保覆蓋）。因此，根據上述信息綜合評估，硫唑嘌呤5年持續用藥的比例為30％似乎是合理的。

雖然與抗-TNF藥物單葯治療相比，免疫抑製劑（巰嘌呤）在安全性方面較差。毫無疑問，巰嘌呤具有明顯的副作用，包括淋巴瘤和非黑色素瘤皮膚癌風險。

值得注意的是，實際上硫唑嘌呤單葯治療的方案，淋巴瘤的相對風險增加，但絕對風險很小。

而另一方面，抗-TNF單葯治療會顯著增加結核分枝桿菌和細菌感染的風險，而硫唑嘌呤並不是。

因此，硫唑嘌呤和抗-TNF藥物都不是100%安全的，應該在醫患共同決策的背景下，討論患者長期的風險-獲益。

反對觀點：硫唑嘌呤單葯治療已不適合炎症性腸病治療

雖然之前的研究肯定了免疫抑製劑的效果，但並不一定支持免疫抑製劑在IBD治療中的作用。

首先，剛剛發表的免疫抑製劑長期單葯治療的研究，有25%的CD患者和40%的UC患者，在接受免疫抑製劑治療1年內需要使用激素，其中20%符合激素依賴的標準。

其次，雖然20%~25%的患者在5年內可以堅持免疫抑制單葯治療，但10年時只剩下約10％。

既然10年內有90％的患者會停止使用，那為什麼要向患者推薦這種藥物？

有觀點認為，免疫抑製劑無效或失效的患者，可以簡單地再升級生物製劑治療。

然而，從抗-TNF藥物的研究亞組分析中可以看到，抗-TNF藥物治療的延遲的患者，藥物應答率和有效率更低。

因此，堅持免疫抑製劑治療並延遲使用生物製劑，可能會犧牲患者抗-TNF治療成功的可能性。

另外一個重要的問題是，幾項IBD患者早期使用巰嘌呤的隨機對照試驗的結果，並不支持巰嘌呤在IBD患者中的作用。

一項來自法國的研究顯示，與常規治療相比，早期加速使用硫唑嘌呤並沒有降低患者使用激素、抗-TNF藥物和手術的比例。

同樣，一項新診斷CD患者的隨機對照試驗表明，與安慰劑相比，單獨硫唑嘌呤並沒有改善患者無激素緩解率或複發率。21%的患者因不良事件而停用硫唑嘌呤。

尤其對於新診斷的CD初治患者，英夫利西單抗在6個月無激素緩解和黏膜癒合方面顯著優於硫唑嘌呤。

目前能達成的共識

作為臨床醫生，應該如何理解上述結果，並未患者提供最合理的建議呢？

在醫-患共同決策的時代，與抗-TNF單葯治療和聯合治療相比，醫生和患者都應該了解，免疫抑製劑的有效性是相對的，而不是絕對的。這一點至關重要。

因此，醫生和患者應該充分了解巰嘌呤相當高的早期不良反應的發生率，以及治療的相對有效性。

在美國以及歐洲最新IBD治療指南中，仍推薦巰嘌呤類藥物用於維持CD和UC的無激素緩解。

對於疾病進展、致殘和手術風險較低的患者，可以推薦免疫抑製劑單葯治療。這一治療方案比抗-TNF藥物具有高得多的成本效益，這一點非常重要。

然而，當評估IBD患者由於疾病進展和嚴重程度需要升級治療，在免疫抑製劑和生物製劑之間進行抉擇時，必須首先要考慮疾病的控制，這才是患者最大的利益。

令人欣慰的是，目前很多生物仿製葯陸續引入市場，這會顯著降低IBD患者生物製劑的使用成本，使得生物製劑相比免疫抑製劑更具優勢。

總之，免疫抑製劑相對便宜，確實有1/3的患者可以持續獲益。

對於致殘或結腸切除風險較低的患者，免疫抑製劑單葯治療可能是理想的方案。大多數患者可以受益於早期生物製劑治療，達到短期和長期的改善。

未來需要進一步的研究，評估高風險疾病進展的患者，並鑒定出適合各種的小分子藥物（硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和JAK-激酶抑製劑）和生物製劑的患者。

同時，各國的醫療衛生系統也需要制定創新的政策，幫助控制生物製劑的治療成本。

文獻來源：Am J Gastroenterol. 2018 Aug; 113(8): 1121-1124

作者：瀋水 來源：IBD學術情報官

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