1個MIT博士的極限挑戰：在凌晨3點，「潛入」線蟲意識

知識 09-17

圖片來源：CNN

尤金?李（Eugene Lee）本科畢業於位於英國倫敦的帝國理工學院（Imperial College London），隨後進入了麻省理工學院大腦與認知科學系攻讀博士。他本想破解大腦的奧秘，卻因此成為了一名或許在世界範圍內都獨一無二的「線蟲訓練師」。

撰文 Justin Chen

翻譯李楊

審校魏瀟

回憶的過程有點像召喚那些已不再的地方或者人的魂魄。兒時你潛水去摸游泳池底時感受到的耳朵里的壓力。或者和家人一起走過果園時，從樹枝上摘下的蘋果——這樣的場景不知不覺地在我們的腦海中浮現，大腦通過一種氣味或聲音就把它們永久保存了下來。

儘管記憶看上去是空靈的，但科學家們相信，它們可能通過神經元之間的連接——也就是突觸來儲存。從理論上講，如果拿到了一個人大腦內記錄每個神經元和突觸位置的「地圖」，那麼你就可以獲得 TA 一生中的所有記憶。

擁有這樣一張連接組地圖，將改變我們對人腦和意識的理解。通過對比健康和不健康大腦的神經連接，研究人員可以設計出治療精神疾病的新方法。還有一些神經科學發燒友們希望將這個概念運用到極致，他們想像著這樣一個未來：如果將記憶上傳到機器人身上，人類就可以獲得某種形式的永生。

然而，神經連接組雖擁有廣闊的前景，但同樣要面臨艱難的挑戰。

人腦大約擁有 860 億個神經元和 100 萬億個突觸，其複雜性幾乎是無限的。儘管科學家已經開始繪製一些特定的密集神經核團的圖譜，但他們可能需要數千年才能完整地掃描整個大腦。

正如普林斯頓大學著名神經學家承現峻（Sebastian Seung）所言：「繪製出完整的人類腦連接組圖是有史以來最大的技術挑戰之一。這需要幾代人的努力才能成功。」

線蟲訓練師

為了搞清楚這個問題，尤金?李（Eugene Lee）正在麻省理工學院（Massachusetts Institute of Technology）校園裡一間沒有窗戶的房間里辛苦勞作——這裡一半是實驗室，一半是圖書館。李是 MIT 大腦與認知科學系的博士研究生，他花了四年時間研究線蟲的神經連接組。這個項目雖然沒有繪製人腦神經連接組的藍圖那樣宏偉，卻可以回答一個基本問題：動物是如何學習的？

李在麻省理工學院霍維茨實驗室的工位上。圖片來源：Jaclyn Jeffrey-Wilensky/STAT

即將 30 歲的李穿著條紋襯衫，說話語調流暢，帶著他在倫敦帝國理工學院（Imperial College London）讀本科時養成的英國口音。他的桌子上擺放著各種各樣的東西，包括五顏六色的圖表和一個毛絨動物玩具，這些東西都與一種叫做秀麗隱桿線蟲（C. elegans）的微小線蟲有關。

李花了大量時間研究這些只有用顯微鏡才能看清的小蟲子，並且試圖通過重現一個世紀前伊萬·巴甫洛夫（Ivan Pavlov）的代表性研究來分析它們的學習和認知過程。

在巴甫洛夫的實驗中，研究人員教狗把鈴聲和食物聯繫起來。這種行為被稱為經典條件反射，是一種簡單而強大的學習模式。

李將同樣的模型用在了線蟲身上。線蟲的神經連接組在 30 年前首次被繪製成圖譜，他從中了解到線蟲身體里的神經元通過複雜的連接組成了網路，在學習過程中協同工作。但是只有教會它們對刺激做出反應，他才能知道信息到底是如何在神經系統內流動的。

如果他的研究取得成功，其他科學家可能會從中受到啟發，用李的方法來研究更複雜的動物。這還可能讓研究人員確信花費巨大的時間和精力去繪製小鼠連接組甚至人類連接組圖譜是值得的。

但是李發現，在這之前他還有很多座「山」要爬。畢竟，目前還沒有任何訓練線蟲的操作指南。

「你必須潛入線蟲的意識，」李這麼說道，「它為什麼要學習？對蟲子來說什麼最重要？」

用肉眼觀察，秀麗隱桿線蟲並不引人注目。在皮氏培養皿中，這些線蟲像一根根絨毛散布在米色膠狀物質的光滑表面上，它們一生中的大部分時間都在尋找可以吃的細菌。但是，在顯微鏡下，它們能夠成為一種超自然的生物。

線蟲的身體是透明的，當它像波浪一樣運動時，它會閃現出不同的紋理色澤。光滑的卵在體內排成一排，腸子又黑又細。它長長的軀幹上有灰色斑點，像月球表面一樣黯淡無光。

線蟲圖片來源：Hyman Lab - MPI-CBG

李被秀麗隱桿線蟲所吸引，因為它既簡單又複雜。與人類相比，線蟲只有 302 個神經元和 7000 個突觸。雖然它無法模仿人類的認知，但實際上它們擁有驚人的學習能力和形成記憶的能力。這使它們成為利用神經連接組來解釋動物行為的完美模型。

「研究線蟲和其他簡單並高度馴化的動物，如果蠅，在幫助我們理解神經系統是如何工作的問題上取得了巨大的成功，」MIT 生物學教授羅伯特·霍維茨（Robert Horvitz）說。霍維茨是李的博士導師，在 2002 年和另外兩個科學家一起被授予諾貝爾生理學和醫學獎。

對李來說，這些實驗是對耐力的磨鍊。訓練一隻線蟲需要 45 分鐘，而一次完整的實驗需要一個接一個地處理多隻線蟲，則會長達 8 小時。

李正在訓練線蟲。訓練一隻大約需要45分鐘。圖片來源：Jaclyn Jeffrey-Wilensky/STAT

接下來，李將每隻線蟲暴露在它討厭的紫色激光和一種水果味的酒精中——這種酒精通常不會引起線蟲的任何反應。在 10 到 20 次訓練後，線蟲學會了將這兩種條件聯繫起來——它們只要一聞到這種酒精的水果味，就會開始作嘔把已經吃進去的細菌吐出來，然後蠕動後退。

在每次訓練中，感覺信息以電流和化學遞質的形式通過神經迴路。對於線蟲來說，神經信號迴路從感受到光或氣味的神經元開始，然後穿過其他神經細胞連接，最後進入負責嘔吐或向後移動的肌肉細胞。李希望通過檢測線蟲的神經連接組，識別出一種與嗅覺神經元和光敏神經元都有連接的神經細胞。

「也許，」他說，「這種神經細胞是從兩種感官中收集信息並進行學習的第一環節。」為了驗證這個假設，李用激光來切斷那些他認為有可能與這一過程有關的神經連接。如果被切斷的連接構成了線蟲的學習迴路，那麼它就無法將氣味與激光帶來的不良刺激聯繫起來。接下來需要系統地重複這個過程——摧毀鄰近的神經元和連接並觀察線蟲的行為變化——從而追蹤到負責將激光和氣味聯繫起來的整個神經迴路。

「隱居式」實驗

他的工作需要坐在顯微鏡前，左右手相互配合地對付一隻只的線蟲，像個專註的樂隊鼓手。他的右手拿著一個裝滿水果味酒精的吸頭靠近蟲子提供氣味刺激，當蟲子在培養皿中蜿蜒盤旋時，這隻手要小心翼翼地跟隨它的移動軌跡，確保線蟲能聞到味道。幾秒鐘後，他的腳在地板上踩下一個踏板來激活激光，將兩種刺激配對。接下來，在測試線蟲是否對氣味形成條件反射時，李的左手食指會在線蟲負責進食消化的肌肉繃緊和放鬆時，通過敲擊鍵盤記錄進電腦中，這是測量嘔吐反射的方式。

李是個喜歡隱居生活的人，他通常從中午 12 點工作到凌晨 3 點。他的周圍總是環繞著褪色學術期刊和放滿了培養皿的架子。晚間休息時間段的實驗室既沉重又輕快，幾乎像是在寂靜和虛無中飄浮著一樣。

李在霍維茨實驗室工作到深夜。圖片來源：Jaclyn Jeffrey-Wilensky/STAT

他幾乎不會分心，也不用擔心與其他研究人員搶設備。也常在實驗失敗的磨礪中擁有一個屬於自己的勝利時刻。「我喜歡在晚上工作，」他說。「如果你看到什麼令人興奮的結果，你可以大喊大叫。你可以徘徊在自己是第一個知道這件事的感覺中。如果身邊有人，這種魔力就消失了。」

李第一次對科學感興趣是在中學的時候，當時他正在做一個實驗，用家用家庭材料從組織樣本中提取 DNA。讀了弗朗西斯·克里克（Francis Crick）的《瘋狂的追求》（What Mad Pursuit）和其他關於發現 DNA 結構的文章後，他在高中時就決定要進實驗室工作。

「我當時在幫助另一位科學家，他當時正在用量子點來檢測癌症，」他回憶道。「無論什麼時候，只要有方法見效，我和同一個項目的博士後就不吃晚飯，工作到半夜。在科學上獲得了某種動力以後，它會催動你去找下一個，然後你就會發現自己正在推動著自己的好奇心向前走。」

每個科學家都在努力做出偉大的發現，但突破性的成果往往要靠微小的實驗一點點地重複積累出來。科學研究不會次次符合人們的預期，科學家的努力程度也可能與他們的成就無關——只要在實驗中遇到問題，他們就會變得異常忙碌。

李花了幾個月的時間，調整激光的強度，決定使用哪種氣味，以及修改其他變數，來尋找訓練線蟲的最佳方法。

為了保持頭腦清醒，他每周都會去新罕布希爾（New Hampshire）學馬術。儘管他是一時興起而選擇這項運動的——其實他只是想找一項英式的、與自己在新加坡的童年愛好迥然不同的運動——但這與他長期從事的研究工作有相似之處。

作為一個初學者，李花了兩年的時間學習如何控制馬的小跑，然後才開始學習跳躍。即使在今天，他仍然跟隨他的教練交替進行小跑和跳躍課程，以保證自己的基本功足夠紮實。「基礎訓練之後我總會跳得更好，」他說。「馬術教會了我，基礎很重要，循序漸進的步驟最終會帶來大的飛躍。」

就像科學一樣，馬術運動也有不可避免的艱難部分。李說：「即使你學會了如何把事情做好，有時也會有失敗的時候。比如你分心了……實驗出了問題。這就是事實。」

神經科學的難題

在過去的 200 年裡，研究人員一直從兩個截然不同的角度研究認知。一個是通過對大腦進行大範圍的觀察，將控制身體運動或情緒等特定功能分配到大腦的特定區域。另一個是在顯微鏡下，描述單個神經細胞的特性，觀察它們如何通過電信號和化學信號進行交流。

雖然神經元本身是相對簡單的細胞，但是這兩種方法都難以解釋它們是如何組織成迴路來共享信息、做出複雜的決定並且形成意識的。

通過將神經連接組與功能測試（如殺死或開關神經元）相結合，研究人員發現了神經迴路的工作原理。在秀麗隱桿線蟲中，科學家們用這種方法解釋了多種行為，包括線蟲如何利用氣味來規避危險的細菌，神經遞質 5 -羥色胺如何刺激產卵，以及雄性在食物面前優先選擇性行為。

能證明神經連接組潛力的最奇怪的證據發生在 2015 年，當時一群生物學家和計算機科學家將線蟲神經連接組上傳到了樂高機器人中。在這台由灰色、米色和紅色零件組成的塊狀機器中，機械設備代替了線蟲的部分解剖結構。這個機器人沒有嗅覺神經元，而是裝載了一個正向聲納感測器感受信號。身側用馬達控制的的兩個輪子，則代替了運動神經元控制的肌肉。

擁有線蟲「意識」的樂高機器人。圖片來源：ScienceAlert

在一個簡化版的線蟲意識的指導下，機器人擁有了生物行為的表現。當研究人員按壓前後觸摸感測器時，它會前後移動。當它偶然撞到牆上時，它會停下來，帶著機械的嘶嘶聲把輪子轉過來，試著換一個方向前進。

這讓研究人員得出結論：即使是一個簡單的神經連接也能產生簡單的行為。

但是線蟲神經連組接能幫助我們解釋更高級的生物的行為嗎？科學家認為，線蟲的研究經驗適用於小鼠和人類。

為了生存，所有的動物——從昆蟲到脊椎動物——都依賴於基本的行為，比如對動作的探測、反應以及聯想學習。霍華德·休斯醫學研究所研究中心（Howard Hughes Medical Institute research center）的科學家馬爾塔·澤拉蒂（Marta Zlatic）說，這些行為背後的神經迴路很可能是進化過程中被標準化的一種常見模式，只不過在不同動物中這種模式表現出了不同的變體。

這種神經迴路的相似性可以讓研究人員有針對性地研究更大的大腦。換句話說，科學家們可以在小鼠腦內尋找已經在線蟲身上研究過的特定神經模式，而不需要將整個小鼠的大腦圖譜都繪製出來。

澤拉蒂說：「我們從較為簡單的生物身上學到的東西已經為我們研究更大更複雜的生物提供了一種可驗證的假說——這樣你就可以跳過在更複雜物種的大腦中實施全面測試的困難步驟，直接去驗證這個假設。」

秀麗隱桿線蟲屬於能在某些細胞中表達熒光蛋白的線蟲品系。（圖片來源：Eugene Lee/MIT）

針對秀麗隱桿線蟲和其他簡單動物身上的研究也表明，科學家們就算使用解析度較低的神經連接組也能做出各種發現，因為神經連接組是一張「描繪」大腦的整體性地圖，並不會給出其中每個神經元的精確位置。

「一邊是只能觀察到 10% 的大腦，另一邊是可以觀察到整個大腦，如果我選了後者，那我能得到些什麼？」紐約洛克菲勒大學教授、陳·扎克伯格計劃（Chan Zuckerberg Initiative）科學主管科里·巴格曼（Cori Bargmann）問道。「如果我沒有退一步去了解整體情況的話，那我從觀察高得令人難以置信的細節中又學到了什麼？」

正如巴格曼所說，對於科學家來說，這些問題是一個「十分值得討論、充滿爭議的」領域。

答案是不可知的，因為不論神經連接組多麼有用，它仍然只是我們開始了解大腦複雜運作機制的一個入口。一張靜態的圖譜不能體現出神經連接組擁有的複雜波動性。神經連接組也不能告訴我們神經元是相互抑制還是相互激活——它不記錄突觸強度的變化，這是一種衡量神經元對其鄰居有多大影響的指標。最重要的是，我們還需要考慮到一大群能夠改變大腦活動的神經調節物質——它們在連接組圖譜上也是是不可見的。

「線蟲的神經連接組發表到現在已經 30 年了，可我們還沒有真的解決線蟲大腦的問題。」在霍維茨實驗室完成博士後訓練的巴格曼說，「我們的實驗結果比我們預期的更加複雜和動態化。」