體內成像揭示抗PD-1治療的耐葯機制

免疫檢查點阻斷（Immune checkpoint blockade）是最新發展出來的癌症治療方法，在某些癌症和患者群體中顯示出非凡的療效。目前批准的免疫檢查點阻斷劑是靶向程序性細胞死亡蛋白1（programmed cell death-1，PD-1）或細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4途徑的單克隆抗體（mAb），靶向其他途徑的藥物正在臨床開發中（包括OX40、Tim-3和LAG-3）。檢查點抑製劑用於重新激活耗盡的腫瘤特異性T細胞，並恢復癌症免疫監視。檢查點抑製劑用於重新激活耗盡的腫瘤特異性T細胞並恢復癌症免疫監視。一些癌組織可上調免疫抑制因子，例如PD-1配體（PD-1 ligand，PD-L1），其可結合腫瘤特異性CD8+T細胞上的PD-1，從而限制抗腫瘤免疫。靶向PD-1 / PD-L1免疫檢查點的藥物可以阻斷免疫抑制信號，並使T細胞介導癌細胞消除。然而，免疫檢查點阻斷劑並不總是有效的，我們對其療效和耐葯的機制缺乏完整的了解。

麻省綜合醫院的Arlauckas等人利用體內成像技術實時揭示了亞細胞解析度下的小鼠aPD-1 mAbs的命運和活性。結果顯示，aPD-1 mAb在給葯後的早期時間點即有效地結合表達PD-1的浸潤腫瘤的CD8+ T細胞。然而，這種結合是暫時的，PD-1腫瘤相關巨噬細胞在幾分鐘內從T細胞表面捕獲了aPD-1 mAbs。研究進一步表明，aPD-1 mAb在巨噬細胞的積累取決於藥物的Fc結構域聚糖和由宿主骨髓細胞表達的Fcγ受體（Fcγ receptors，FcγRs），在人體中也有類似發現。最後，研究人員證明，在PD-1 mAb給葯之前進行FcγRs體內阻斷，大幅延長了PD-1 mAb與腫瘤浸潤性CD8+ T細胞的結合時間，並增強了小鼠免疫治療誘導的腫瘤消退。

該研究發現，在小鼠體內，一種免疫檢查點阻斷劑——aPD-1 mAb在幾分鐘內即被巨噬細胞從靶細胞中移除，而調控Fc/FcγR或可改善該免疫檢查點阻斷劑的療效。

參考文獻：Science Translational Medicine 2017;9:eaal3604

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