慢性乙肝抗病毒治療是減少了肝癌的發生？還是延遲了肝癌的形成？

HCC減少還是延長？

核苷（酸）類似物抗乙肝病毒（HBV）治療可以減少肝細胞肝癌（HCC）的發生，這一觀點越來越被廣泛接受，但是仍有一些研究數據認為可能不能減少HCC的發生。證明可以減少HCC發生的研究，往往局限在一定的觀察期，如5年、10年，很少終生觀察的，那就有一個問題，抗病毒藥物的應用是真的減少了HCC的發生，還是並沒有減少只是延遲了HCC發生呢？

真實世界的觀察

在臨床工作中也似乎觀察到一個共有的現象，因重症肝病、肝硬化失代償等死亡的患者比以前少了，但HCC卻感覺越來越多，可以理解的是，抗病毒顯然減少了這些重症肝病、肝硬化併發症的發生，導致肝病死亡率的下降，但總體肝病壽命的延長是有可能造成HCC絕對數的增加，那就是核苷（酸）類似物抗病毒並沒有減少HCC的發生，只是延長HCC的形成而已！

HCC增加了！

先來看一個研究（Hepatology2017;66:1454-1463.）。

這個研究的數據來自整個韓國的死亡人口數據（KOSIS），研究重點觀察了1999年到2013年時間跨度的肝病死亡數據。在這個時間跨度，接受核苷（酸）類似物抗病毒的人群分別是1716例到187226例。接受干擾素抗病毒治療的乙肝或者丙肝人群小於2000例。結果顯示，死於肝病的的死亡人數從1999年的每年10004例，下降到2013年的3773例，下降了62.3%，每100,000人口肝病死亡從664.4下降到175.7。但HCC導致的死亡人數卻從9682例上升到11405例，增加了17.8%。

這份研究利用了「粗死亡率」（Crude Death Rates，CDR，如翻譯不當，請指正！）這個概念。認為肝病的CDR從每100,000的21.2下降到7.5。而HCC的CDR卻從1999年的20.5增加到2013年的22.6。

另一個研究發生率的概念，年齡標準化死亡率（Age-Standardized Death Rates (ADR)，ADR指按標準人口年齡構成計算的死亡率。人口的總死亡率不僅受到各年齡組死亡率水平的影響，而且也受到人口年齡構成的影響）。使用這個ADR再來分析，發現無論肝病死亡率還是HCC死亡率都是下降的，肝病相關死亡率從24到6每100，000；肝癌從男性的40.8到8.4，女性10.1到3.9每100000。

從這個韓國的肝病最終死亡，可以看出，肝病引起的相關死亡大幅減少，並認為這個結果與慢性乙肝核苷（酸）抗病毒治療有關，但HCC的總體人數是增加的，換算成ADR，HCC的ADR發生率並沒有增加，HCC的增加與肝病的壽命延長有關。

還是HCC減少了

再讀一個研究（Hepatology 2018 Apr;67(4):1634-1635）

這個研究來自我國台灣，研究者不太認可韓國的這個研究結論，他們認為慢性乙肝抗病毒可以減少HCC的發生，而非延長！研究數據來自整個台灣的恩替卡韋抗病毒資料庫。這份研究的優勢是有沒有使用抗病毒藥物的對照研究。他們對1315例使用恩替卡韋的慢性乙肝和不使用任何抗病毒治療的503例慢性乙肝進行了終身的觀察。

結果他們發現，如果治療組和不治療組進行比較，經過4年恩替卡韋的抗病毒治療，HCC的發生率就可以減少60%，經過年齡標準化處理，也即ADR無論在哪個年齡段，HCC的發生率均明顯減少(log-rankP

由此可見，肝細胞的炎症刺激和乙肝病毒的基因整合被認為是HCC發生的主要原因，核苷（酸）類似物抗乙肝病毒的治療顯然抑制了HBV的複製，但並不能阻止cccDNA的形成，持續的cccDNA存在和HBV的肝細胞整合是HCC的高危因素。除病毒因素，還有肝硬化的因素也不能阻止，這點從慢性丙肝上也可看出，雖然目前的抗病毒藥物可以根治HCV，但也沒有徹底杜絕HCC的發生。

參考文獻

1. Choi J, Han S, Kim N, Lim YS.Increasing burden of liver cancer despite

extensive use of antiviral agents in ahepatitis B virus-endemic population.

Hepatology 2017;66:1454-1463.

2. Su TH,Tseng TC,Kao JH. HCC risk inpatients with HBV-related cirrhosis receiving nucleos(t)ide analogues therapy:Is HCC prevented or delayed? Hepatology 2018 Apr;67(4):1634-1635

作者：譚友文 來源：老譚說肝病

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