軍事醫學研究院劉瑋/曹務春團隊在轉化醫學國際頂級期刊Sci Transl Med發表新發傳染病領域重要進展

導 讀

軍事醫學研究院劉瑋課題組與北京大學公共衛生學院、清華大學藥學院、解放軍302醫院、解放軍154醫院等單位合作，在SFTS（發熱伴血小板減少綜合征）病毒臨床致病機制領域取得重要的研究進展。該研究成果9月19日在Science子刊《科學-轉化醫學》雜誌在線發表。該研究首次報道了SFTS病毒感染中血小板數量下降及T淋巴細胞功能失調與精氨酸代謝異常有關。並經臨床隨機對照試驗證實，補充精氨酸可以顯著改善SFTS病例的相關臨床指標。研究不僅從全新角度揭示了SFTS病毒的致病機理，而且為SFTS和其他病毒性出血熱的臨床治療提供了嶄新思路。

研究背景

發熱伴血小板減少綜合征（SFTS）由一種新型的布尼亞病毒目白纖病毒科（Phenuiviridae）白蛉病毒SFTSV所引起的新發傳染病，最早在我國中部農村地區被報道發現。具有起病急驟，死亡率高，分布廣泛等特點。SFTSV感染和致死的關鍵特徵是病毒的持續複製和血小板的嚴重減少。然而，導致這些病理變化的機制仍然不明。

（SFTS病毒，圖片來源於網路與本論文無關）

結果速覽

該研究首先通過代謝組學研究手段發現SFTSV的感染病例中精氨酸相關代謝物的特徵性變化。在進一步精氨酸生物效應分析中發現,在精氨酸下調的同時，精氨酸代謝產物血小板內一氧化氮（Plt-NO）含量明顯下降，並可能參與了血小板激活，血小板-單核細胞聚集體以及血小板凋亡的過程，進而造成血小板減少。

Fig. 1. Metabolomics profiling based on LC-MS/MS metabolomics data in two groups.

此外，研究發現，髓源性抑制細胞（MDSC）可能參與了精氨酸代謝的免疫調控，並與T淋巴細胞免疫抑制密切有關。研究還通過獨立人群的驗證，發現SFTSV感染病例中整體精氨酸生物活性度GABR降低，該指標可以作為預測SFTS發病預後的重要指標。

Fig. 3. CD3-ζdown-regulated in T cells and circulating arginine exhausted by an MDSC subset.

為了驗證精氨酸的效應機制和治療作用，研究通過小規模的隨機對照試驗發現，精氨酸補充能夠促進Plt-NO生物合成，抑制血小板激活且加速血小板數量恢復；提高T細胞CD3-ζ鏈表達量和病毒載量下降速率。

結 語

該研究首次報道了SFTSV感染後，血小板減少和免疫抑制與精氨酸代謝異常的關係；不僅從代謝干擾(metabolic perturbation) 角度揭示了SFTS的發病機理，而且為類似疾病的臨床輔助治療提供了新的思路。

該研究的項目負責人和通訊作者為研究院傳染病流行病學研究室主任劉瑋研究員，共同通訊作者為該室學術帶頭人曹務春研究員和清華大學藥學院的胡澤平研究員。第一作者為曹教授和劉教授的博士生李驍坤，共同第一作者為北醫公衛學院的盧慶彬博士，解放軍302醫院感染病中心的陳威巍主任和許文博士。

劉瑋團隊長期從事SFTS等新發傳染病的病原體溯源、流行規律、臨床特徵及致病機制研究。近十幾年來建立了迄今為止世界範圍內最大的SFTS病例研究隊列。進行了長時間的隨訪、建立了完整的資料庫和資料庫，呈現了病例從發病直至死亡或者痊癒的全過程的自然史。利用橫斷面研究、病例對照研究、前瞻性隊列研究、隨機對照試驗等研究設計，從臨床診斷、發病特徵、疾病進程、複合感染、致病機制、藥物治療等各個方面開展了一系列研究，相關研究結果在Lancet Infect Dis、Ann Intern Med、Clin Infect Dis等多個權威雜誌發表。

Title

Arginine deficiency is involved in thrombocytopenia and immunosuppression in severe fever with thrombocytopenia syndrome

Abstract

Severe fever with thrombocytopenia syndrome (SFTS) caused by a recently identified bunyavirus, SFTSV, is an emerging infectious disease with extensive geographical distribution and high mortality. Progressive viral replication and severe thrombocytopenia are key features of SFTSV infection and fatal outcome, whereas the underlying mechanisms are unknown. We revealed arginine deficiency in SFTS cases by performing metabolomics analysis on two independent patient cohorts, suggesting that arginine metabolism by nitric oxide synthase and arginase is a keypathway in SFTSV infection and consequential death. Arginine deficiency was associated with decreased intraplatelet nitric oxide (Plt-NO) concentration, platelet activation, and thrombocytopenia. An expansion of arginase- expressing granulocytic myeloid-derived suppressor cells was observed, which was related to T cell CD3-? chain down-regulation and virus clearance disturbance, implicating a role of arginase activity and arginine depletion in the impaired anti-SFTSV T cell function. Moreover, a comprehensive measurement of arginine bioavailability, global arginine bioavailability ratio, was shown to be a good prognostic marker for fatal prediction in early infection. A randomized controlled trial demonstrated that arginine administration was correlated with enhanced Plt-NO concentration, suppressed platelet activation, and elevated CD3-? chain expression and eventually associated with an accelerated virus clearance and thrombocytopenia recovery. Together, our findings revealed the arginine catabolism pathway–associated regulation of platelet homeostasis and T cell dysregulation after SFTSV infection, which not only provided a functional mechanism underlying SFTS pathogenesis but also offered an alternative therapy choice for SFTS.

http://stm.sciencemag.org/content/10/459/eaat4162

DOI：10.1126/scitranslmed.aat4162

本期編輯：hantavirus

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！