「老來子」更易得精神病？
我的妻子伊麗莎白（Elizabeth）懷孕時，要定期接受超聲波檢查。儀器顯示的圖像總讓我驚訝不已：寶寶的耳朵、微小的嘴唇、眼睛的角膜、振動的心臟瓣膜……一切都如同達·芬奇畫作中的肌腱一樣清晰可辨！在孩子出生前的幾個月，我們就開始爭論他長得會像誰。最令我們感到欣慰的是，寶寶的一切似乎都很正常。
伊麗莎白已經40歲，我們都很清楚，高齡產婦的孩子可能會出現健康問題。譬如，我們曾經擔心孩子會患唐氏綜合征（Down syndrome），這種先天性疾病在高齡產婦的嬰兒中很常見。伊麗莎白做了一些檢查，排除了孩子患有唐氏綜合征及其他遺傳疾病的可能。雖然這並不能保證寶寶一定會很健康，但檢查結果也算讓我們安心。
伊麗莎白是在一個深夜接受的剖腹產手術，生下了我們的孩子亨利（Henry）。第二天，我們還未從疲憊中緩解過來，就在醫院的電視上看到一則報道：新生兒父親的年齡越大，孩子患自閉症的幾率也越高。此前，我們擔心的只是伊麗莎白的年齡，可從未意識到我的年齡也是影響孩子健康的重要因素。
回家後，我查閱了相關研究。在以色列，所有年輕男子和絕大多數女性都要向徵兵機構報告身體、智力及精神狀況，以待篩查。研究人員分析發現，如果新生兒的父親年齡在40歲以上，這些孩子患自閉症的幾率會比父親年齡低於30歲的新生兒高6倍；如果某位男性50歲以後才當上爸爸（比如我），他的孩子患自閉症的幾率就會上升9倍！
研究人員稱，男性成為父親時的年齡越大，他的孩子就會承擔更多風險：兔唇、腦積水、侏儒症、流產，甚至「智力下降」。
我最擔心的是，高齡父親的孩子患精神分裂症的風險也會升高，尤其是在有精神疾病患病史的家族中。新生兒父親的年齡越大，這種風險會越高：40歲時當父親，孩子患精神分裂症的風險是2%，而小於30歲，孩子患病的風險僅為1%。也就是說，如果男性40歲才當父親，孩子患精神分裂症的幾率，和40歲產婦的孩子患唐氏綜合征的幾率是一樣的。
在兩年之內，我們都無法知曉亨利是否會患自閉症。而精神分裂症通常要在20多歲才會表現出明顯癥狀，因此我們還要等上二十幾年才能知道亨利是否會受到我的影響。
高齡問題
來自美國國家衛生統計局的數據表明，2004年，父親年齡為40~49歲的新生兒數量為120 702個，幾乎是1980年的3倍。當然，這一增長主要源於人口總數的增長，但僅從總人口的增長來看，並不足以解釋為何會出現越來越多的高齡父親。排除總人口增長的影響，我發現自1980年以來，40歲以上的高齡父親增加了40%，而與此同時，30歲之前就有了孩子的男性則減少了21%。
一個世紀前，在德國斯圖加特，一名具有超常洞察力而且非常勤奮的醫生威廉·溫伯格（Wilhelm Weinberg）通過仔細觀察和分析，首次提出了父親年齡過大可能影響後代健康的觀點。溫伯格是一位特立獨行的人，他一生中的大部分時間都在為貧苦民眾治病。在40年的職業生涯中，溫伯格曾為貧困民眾接生了3 500個嬰兒。儘管沒有同事、學生以及研究基金的幫助，他還是發表了160餘篇科學論文。由於他的論文是用德語寫的，最初並未引起太多關注，因為大部分遺傳學家都是說英語的。很多年以後，人們才意識到溫伯格的論文具有里程碑式的意義。
1912年，溫伯格在一項研究中注意到，一個家庭中年齡最小的孩子患「軟骨發育不全」（achondroplasia, 一種矮小缺陷） 的幾率，要比最大的孩子高得多。當時，溫伯格不知道為什麼會這樣，他懷疑這也許與父母的年齡有關——當最小的孩子出生時，父母的年齡比生育第一胎時大得多。幾十年後，溫伯格的推測得到證實，儘管他只對了一半：孩子患矮小缺陷（侏儒症）的風險確實會隨父親年齡的增長而升高，但與母親的年齡沒有關係。
此後，科學家發現，約20種遺傳疾病都與男性初為人父時的年齡有關：比如早衰症（progeria）、馬方綜合征（Marfan syndrome，四肢比例失調）以及危及生命的心臟疾病。最近一項研究表明，父親的年齡可能還與後代患前列腺癌及其他癌症相關。2008年9月，研究人員還發現，高齡父親的後代患有雙相情感障礙（bipolar disorder）的幾率也很高。
卵子還是精子
多洛雷絲·馬拉斯皮納（Dolores Malaspina）是美國紐約大學蘭剛醫學中心（New York University Langone Medical Center）的神經病學教授。當她還在讀大學時，比她小兩歲的妹妹艾琳（Eileen）的行為變得越來越怪異。據馬拉斯皮納回憶，最初家人認為，她可能處於青春叛逆期，但後來，她的行為越來越讓人難以理解，無法再用青春期問題解釋了——很快，艾琳就被確診為精神分裂症。
那是在20世紀70年代早期，當時許多精神病學專家都認為，艾琳患精神分裂症是因為母親太強勢，慣於支配，經常拒絕並忽略孩子的請求。更嚴重的是，艾琳的醫生認為她無法治癒——母親造成的傷害是難以恢復的。
艾琳的病情仍在惡化。這時，馬拉斯皮納已獲得動物學碩士學位，應聘於一家製藥公司。在這家公司，她轉而研究能改變大腦化學反應的物質。不久後，她開始將自己的工作與妹妹的病情聯繫在一起。馬拉斯皮納說：「我一直在研究可能與精神病相關的分子，我妹妹患了非常嚴重的精神疾病。」其他研究人員也開始探究精神分裂症的生物學基礎——相關研究最終將推翻「母親致精神分裂症」假說。後來，馬拉斯皮納辭去工作，前往醫學院深造，成為了一名精神病學家，專心研究精神分裂症。
雖然精神分裂症被重新定性為生理疾病，但大多數研究人員還是傾向於從患者母親那裡尋找原因：女性的卵子會隨著她們年齡的增長而逐漸老化，因而我們似乎可以很合理地推斷，卵子的老化會提高後代出現健康問題的幾率，而男性的精子卻永遠都是新生的，充滿活力。
然而，不論是精子還是卵子，都無法完全反映生物體的遺傳機制。新的精子在不斷生成，因而基因複製也在不斷進行。遺傳學家認為，正是這種連續的基因複製過程，提高了遺傳出錯的概率，導致了侏儒症、馬方綜合征及其他遺傳疾病。馬拉斯皮納決定，通過研究來證實，精子中的基因差錯到底會不會使後代患上精神分裂症。當時，這是一種 「非主流」研究思路：大家都認為，母親才是後代患有大部分遺傳缺陷的根源，根本沒人會考慮父親的因素。但馬拉斯皮納等人卻已經開始從另外的角度來思考這個問題了。
精神分裂症與自閉症
當馬拉斯皮納在美國哥倫比亞大學實習期間，她獲得了一個獨特的研究機會。上世紀六七十年代，對於在以色列耶路撒冷及周邊地區出生的孩子，當地政府都記錄了詳細的家庭信息，其中就包括父母的年齡。根據以色列一項軍事草案的要求，這些孩子在成年後也都接受了一系列健康測試。由於這些記錄覆蓋了所有人口，所以也就排除了取樣出現偏差的可能——比如有些研究只針對大學畢業生或某些病人等。
根據以色列人的數據，馬拉斯皮納首先研究了高齡父親的後代患精神分裂症的幾率，此後又研究了這部分人患自閉症的幾率。她以90 000多名以色列人為研究對象，分析了他們出生時的家庭狀況，並在他們接受兵役體檢時的健康記錄中，查看哪些人患有精神分裂症。2001年，馬拉斯皮納和同事發表文章稱，正如她推測的那樣，父親在孩子出生時的年齡與孩子患精神分裂症的幾率有著緊密的聯繫。
這項研究首次大規模地將精神分裂症偶發病例與父親年齡聯繫在一起。但在當時，很多人都不認同馬拉斯皮納的看法。「我們確信父親的年齡會影響後代健康，但其他人卻並不這麼認為。所有人都在想，那麼大年紀才有孩子，這個人自身可能就有問題」。也就是說，高齡父親體內可能帶有精神分裂症的致病因素，雖然這些因素不足以讓他們表現出精神分裂症癥狀，卻會讓他們花更長的時間才能成家生子。
其他研究小組試圖針對不同的人群來重複這項研究。在所有這類研究中，研究人員都在仔細分析，除了年齡外，高齡父親是否還攜帶其他因素，可能提升後代患精神分裂症的幾率。然而，越想繞過年齡問題，父親年齡與患病風險之間的聯繫反而越明顯。美國國家精神健康協會（該協會資助了馬拉斯皮納的部分研究）精神分裂研究項目的負責人羅伯特·K·海因森（Robert K. Heinssen）說：「我們的結果至少重複了七次，研究樣本來自於斯堪的納維亞半島、美國及日本。因此，這一結果決不僅僅適用於以色列人或有猶太血統的人群。」
以色列的徵兵體檢也篩查出了患有自閉症的年輕人。馬拉斯皮納認為，從這些年輕人入手，可以研究自閉症是否也與父親年齡有關。馬拉斯皮納的合作者、美國西奈山醫學院及英國倫敦大學國王學院精神研究院的神經心理學家亞伯拉罕·賴興貝格（Abraham Reichenberg）稱：「自閉症和精神分裂症具有相似性——兩類疾病的患者都有非常嚴重的社交缺陷，因此我們有理由認為，這兩類疾病有相似的致病因素。」2006年，馬拉斯皮納、賴興貝格及同事發表的報告表明，40歲及以上的高齡父親生育的子女，患自閉症及相關疾病的幾率幾乎是適齡父親（小於30歲）的孩子的6倍。
適齡父親的後代患自閉症及其相關疾病的比例為萬分之六，而高齡父親的後代則為萬分之三十二（單從數字來看風險大致為5倍，但統計的結果則顯示為6倍左右）。如果孩子出生時，父親的年齡超過50歲，那麼這一比例會上升到萬分之五十二。
上述內容就是我兒子亨利出生後的第一天內，我所了解到的信息。
賴興貝格認為，儘管這些研究不能完全排除高齡母親的影響，但「我們確信，不管母親年齡怎樣，父親年齡所帶來的風險是肯定存在的」。
在完成這些研究的同時，馬拉斯皮納還聯繫上了美國哥倫比亞精神病學及神經學家傑伊·金格里希（Jay Gingrich）。金格里希的實驗均以小鼠為研究對象。馬拉斯皮納想知道的是，在「高齡鼠爸爸」的後代中，是否也存在類似現象。
雖然金格里希無法詢問小鼠是否產生幻覺或聽到什麼聲音，但他能讓小鼠接受一些特殊測試。在一項測試中，金格里希會觀察當小鼠突然受到一聲巨響的驚嚇時，它們會如何反應。與人類的反應相似——聽到巨大聲響時，小鼠會嚇得跳起來。人與老鼠的相似之處還不止這些：如果在聽到巨響之前，正在聽柔和的聲音，那麼人和小鼠的反應都不會那麼強烈。這種現象叫做前脈衝抑制（prepulse inhibition）——柔和的衝擊抑制了人們對更大衝擊的反應。金格里希說：「在很多神經性精神障礙患者中，都觀察不到這類正常反應，例如精神分裂症、自閉症、強迫症等疾病的患者。」研究結果顯示，高齡鼠爸爸的後代確實有不正常的反應。
金格里希認為，實驗結果好得令人吃驚。他和博士後研究員瑪麗亞·米萊基奇（Maria Milekic）一起搜集了100個適齡鼠爸爸和100個高齡鼠爸爸的數據之後，才確定這個結果是正確的。
遺傳機制
並不是每個人都認同馬爾斯皮納的研究結果，美國國家精神健康中心的精神病專家丹尼爾·R·溫博格（Daniel R. Weinberger）就是其中一位。他雖然接受研究的結果——高齡父親的後代更容易患精神分裂症，但他並不認為父親的高齡是引發精神分裂症最重要的原因之一。在他看來，研究人員並不清楚究竟是哪些基因的共同作用導致了精神分裂症，「他們的研究只觀察到了表面現象，同很多類似研究一樣，他們並沒有接觸到內在機制」。溫博格希望確切地知道，這一現象是如何出現的，否則就不能確定這種現象有什麼意義。
馬爾斯皮納也曾考慮過內在機制。男性變老時，他們的精子究竟發生了怎樣的變化，致使後代患精神疾病的幾率升高？她首先想到的就是基因突變——遺傳密碼出現混亂。
也有另一種可能。我們熟知的遺傳密碼存在於DNA序列內，但是還有一種「遺傳密碼」獨立於DNA之外。為了區別普通遺傳密碼，我們將第二種遺傳密碼稱為表觀遺傳（epigenetic）信息，它類似於「列印」在基因表面的條形碼。這種「條形碼」包含的信息能激活或者抑制基因，但偶爾也會出故障。如果它錯誤地激活或抑制基因，就像改變正常基因表達一樣，會影響人體健康，導致疾病。
馬爾斯皮納還沒有證實這一點，但她估計隨著男性年齡的增長，負責將遺傳密碼「列印」在基因上的生理機制也逐漸出現了問題。「列印錯誤」可能會提高精神分裂症、自閉症及其他與父親年齡有關的疾病的患病率。
我們不可能打開精神分裂症患者的大腦，查看他們的基因上是否存在「列印錯誤」，但我們可以在金格里希的小鼠身上完成這項實驗。金格里希正在檢查小鼠腦組織上的「印記」，他確信能夠找到其中的錯誤，從而幫助我們了解，是什麼機制增加了高齡父親的後代患精神分裂症的幾率——這也是溫伯格關心的問題。
這項研究將讓人們更深入地了解精神分裂症和自閉症。美國國家精神健康中心主任、精神病學家托馬斯·R·因塞爾（Thomas R. Insel）說：「我們會繼續進行並資助這項工作，因為我們太想了解其中的遺傳機制了。這是一項非常有趣的研究。」只要堅持不懈（當然也需要點運氣），我們可能在這項研究中，找到治療甚至治癒精神分裂症和自閉症的更好方法。
一些研究人員擔心，高齡父親可能會給後代的健康帶來很多危害，現在發現的問題只是冰山一角。美國芝加哥大學神經病學家艾略特·S·格申（Elliot S. Gershon）說：「如果某種常見疾病的確與高齡父親有關，我們認為，可能還有更多的類似疾病尚未發現。」
格申的預言已經得到證實。2008年9月，賴興貝格與瑞典的研究人員共同進行了一項研究，結果發現，高齡父親的後代患「雙相情感障礙」的幾率也很高，並會隨著父親年齡的增長而升高。
美國范德比爾特大學的著名精神分裂症專家及精神病學家赫伯特·梅爾策（Herbert Meltzer）認為，準備做父母的人，也許應該重新考慮生孩子的時機了。他相信，人們最終也會像關注高齡母親可能影響後代健康一樣，關注高齡父親。「這將成為一個越來越嚴重的社會問題，精神分裂症是個可怕的疾病，任何能減少該病發生幾率的方法都值得嘗試」。
梅爾策認為，女性在選擇配偶時，出於對將來孩子的健康著想，也應該把男性的年齡考慮在內。而對於男性，或許應該在年輕時，就考慮把精子儲存起來。因為儘管我們越來越了解精神分裂症和自閉症，但治療方法畢竟有限，要想治癒就更難了。
亨利已經出生了——問題是，如果我早就知道這些風險，是否還會決定生下亨利？馬爾斯皮納說，儘管高齡父親的後代患病幾率較高，然而絕對風險其實很小，「對於所有父親的孩子都是這樣」。可我的回答還是：我不知道是否會決定生下亨利。
（作者：保羅·雷伯恩；翻譯：曹婧謙）
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