免疫療法，吸煙肺癌患者的禮物？
吸煙者超過肺癌患者總數的80%，但目前並沒有很好的靶向藥物用於治療，因此多數病人都只能依靠「手術+化療+放療」的常規三件套來治，副作用大，生活質量比較低。同時由於吸煙肺癌的基因組紊亂，突變多，很容易對藥物產生抗性，因此吸煙肺癌患者的治療效果一直不好（回複數字22，看菠蘿文章《吸煙和不吸煙肺癌不一樣？》）。化療，放療和靶向治療都不好使，咋辦？
謝天謝地，癌症免疫療法閃亮登場了。最新研究表明，免疫療法對一部分吸煙肺癌患者的效果遠超以往任何藥物！
兩類新型免疫療法
目前證明有效的癌症免疫療法有兩大類，菠蘿以前都寫過。
藥物療法：目前主要是「免疫檢驗點抑製劑」，比如現在如日中天的Opdivo和Keytruda；
細胞和基因療法：比如CAR-T等。
這兩種免疫療法從作用機制，使用方法和針對癌症種類都非常不同，藥物療法目前對某些實體腫瘤（黑色素瘤，肺癌，腎癌等）效果不錯，而細胞療法則主要在某些血液癌症裡面效果明顯。第N遍強調國內泛濫的所謂免疫（生物）療法，比如DC-CIK是無效的。
2014年是癌症免疫治療的爆發年，Opdivo和Keytruda這兩個新型「免疫檢驗點抑製劑」藥物在美國和日本被批准用於治療最惡性的黑色素瘤，同時CAR-T療法雖然還沒上市，但臨床試驗中對急性淋巴性白血病和部分B細胞淋巴癌顯示出驚人的效果。美國的藥物暫時沒法在中國買到，但幸運的是，中國國產的「免疫檢驗點抑製劑」今年會進入臨床試驗，而國產CAR-T也已經在個別醫院進行臨床試驗。
肺癌中的免疫療法
針對肺癌的免疫療法目前確定有效的是第一類：「免疫檢驗點抑製劑」。據我所知，目前還沒有公司開發針對肺癌的CAR-T療法（不是不想，而是沒找到好辦法）。從現在開始，文章里凡是提到「免疫療法」，都特指「免疫檢驗點抑製劑」。
免疫療法在肺癌中效果到底如何呢？看最近一則新聞就知道了：「2015年1月11日，施貴寶的免疫療法藥物Opdivo治療鱗狀肺癌的3期臨床試驗被提前終止。」
這是啥意思？
抗癌藥物臨床試驗按照先後順序分為1，2，3期。1期為藥物安全性測試（貴！），2期是小規模病人中藥物有效性測試（很貴！），3期是大規模病人群體中藥物有效性測試（超級貴！）。
藥物進入3期臨床試驗，意味著藥廠已經完成了1期，2期臨床試驗，也意味著藥廠已經投入了上億資金，因此提前終止3期試驗只有兩種極端情況——
悲劇：新葯出現嚴重安全問題或者臨床結果慘不忍睹，不值得再浪費錢。
喜劇：新葯療效遠優於對照組，因此再把病人放到對照組是不人道的行為，同時早點結束試驗藥廠也可以早點開始賺錢。
這次是喜劇：」在該臨床試驗中，直接比較了Opdivo和標準化療藥物多西他賽在晚期鱗狀非小細胞肺癌的療效和安全性。在試驗進行到一半的時候，獨立的數據監測委員會發現免疫治療新葯組的病人生存期顯著優於化療藥物對照組，因此施貴寶決定終止該臨床實驗！」
也就是說，由於免疫療法藥物在鱗狀肺癌患者中的效果和副作用都遠比現在使用的化療藥物優越，公司迫不及待停止試驗，立刻上市賣錢！更讓人震驚的是，施貴寶的上報材料交到FDA那裡後，僅僅3個工作日就被批准上市，創造了FDA歷史上審批最快記錄（一般需要好幾個月）。FDA給出的原因就是：「病人等不起！」
這個藥物的成功，不僅對製藥公司是重大利好消息，也給廣大肺癌患者，尤其是吸煙肺癌患者帶來了新的希望。
和吸煙有啥關係？
免疫治療在肺癌中的成功毋庸置疑，但是這和吸煙有什麼關係呢？
大家要注意Opdivo這個成功的臨床試驗不是針對所有的肺癌，而是針對一種特定亞型：晚期鱗狀非小細胞肺癌。而這種亞型最大的特點就是和吸煙密切相關！絕大多數晚期鱗狀肺癌患者都有長期吸煙史。
為什麼藥廠選擇了和吸煙相關的鱗狀肺癌作試驗？我覺得有兩個主要原因：第一是因為鱗狀肺癌幾乎沒有新葯可用，是個巨大的空白市場；第二則是藥廠已經知道或者猜想到了吸煙相關鱗狀肺癌對免疫治療的反應會很好。
這又是為何？為啥吸煙導致的肺癌對免疫治療的反應良好？
這就要提到去年另外一件震動了科學界和醫學界的事：2014年底，幾乎同時，3篇《自然》，1篇《新英格蘭醫學雜誌》的頂級研究文章發表，從不同角度證明了目前的免疫療法對突變基因數量多的癌症效果更好！[1-4]
菠蘿的第一反應就是：這是給吸煙肺癌患者最好的新年禮物！
還記得我前面說的吸煙肺癌基因亂七八糟，因此傳統治療對吸煙患者效果遠低於不吸煙患者吧？！但對免疫療法來說，臨床試驗效果卻不是這樣：免疫治療對吸煙患者的效果並不比不吸煙的差，甚至更好。
這幾篇論文就是詳盡地描述了這個現象，並提出了解釋：基因突變數目越多，免疫細胞識別腫瘤的可能性越大，免疫治療效果就可能更好。吸煙患者肺癌中大量的基因突變雖然導致他們對化療和靶向治療反應不佳，但卻意外增加了免疫療法起作用的機會。（這裡只講結論，具體解釋菠蘿在下一篇文章「熱腫瘤，冷腫瘤」中講解）。
所謂柳暗花明又一村，雖然過去10年的靶向藥物大爆炸中，吸煙肺癌患者獲利很少，但在未來10年的免疫藥物浪潮中，這些病人很可能成為受益最大的人群之一。
不要放鬆警惕
由於患有科學家強迫症，最後菠蘿還想啰嗦兩句：
第一：目前免疫療法只對20%左右肺癌患者有效，無論病人是否吸煙都是如此。為啥對80%的病人無效，我們還不清楚。科學家們也都還在研究更多的免疫藥物，相信以後能有更多病人從新療法中獲利。
第二：我仍然旗幟鮮明地號召大家戒煙！免疫療法能治療一部分以往幾乎無葯可治的吸煙肺癌病人，這是應該感到高興的事情，但吸煙肺癌病人抗藥性更強的這個本質特徵仍然存在。免疫療法很新，新到我們對它的抗藥性理解還不夠，理論上來說吸煙肺癌仍然可能會更快出現抗藥性。
還是那句話，為了不得肺癌，請不要吸煙；為了得了肺癌比較好治，請不要吸煙！
【參考資料】
1：Genetic basis for clinical response to CTLA-4 blockade inmelanoma. N Engl JMed. 2014 Dec 4;371(23):2189-99.
2：Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibodyMPDL3280A in cancer patients.Nature.2014 Nov 27;515(7528):563-7
3：Predicting immunogenic tumour mutations by combining mass spectrometry andexome sequencing. Nature. 2014 Nov27;515(7528):572-6
4：Checkpointblockade cancer immunotherapy targets tumour-specific mutant antigens.Nature. 2014 Nov 27;515(7528):577-81
（作者：菠蘿，清華大學生物系本科，美國杜克大學癌症生物學博士，現在某跨國葯企從事癌症新葯開發）
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