炎症性腸病男性患者的生育問題

IBD是由遺傳、環境、感染、腸道微生物、免疫共同參與的慢性非特異性複發性腸道疾病，包括UC、CD和未定型腸炎，其主要臨床表現為腹痛、腹瀉、黏液膿血便。研究顯示，UC和CD患者的後代罹患IBD的風險較普通人群高2～13倍。IBD發病高峰人群為青年人，與生育年齡重疊，因此生育問題在IBD患者的管理中非常重要，但目前對男性IBD患者生育問題的關注度較低。一項調查研究顯示，UC患者表達生育孩子的願望比CD患者更強，CD患者猶豫的比例較高，考慮備孕時藥物的安全性和維持緩解者比不接受治療者更多。不育定義為育齡夫婦同居1年，在未採取任何避孕措施的情況下未能懷孕。男性IBD患者中不育症的發生率很難確定，但研究已開始關注這個方面。有研究認為超過半數的男性IBD患者存在不同程度的生育力下降，占普通人群的比例為8%～17%。最近一項多中心橫斷面研究發現，與UC患者相比，CD患者的精子質量較低。疾病活動程度、營養狀態、藥物、手術、濫用乙醇、吸煙、心理因素等均會影響男性IBD患者的生育能力。此外，相關研究顯示UC患者病程中需要進行的結直腸手術可能與性功能障礙相關。因此，現將從IBD治療藥物、手術等方面綜述IBD對男性患者生育力的影響。

一、藥物對男性生育力的影響

1．SASP和5-ASA：

SASP和5-ASA是治療IBD的一線藥物，常用於初始治療和長期維持治療。SASP含有5-ASA和磺胺吡啶2種成分，5-ASA是其發揮作用的活性成分，磺胺吡啶的代謝物可能會引起精子異常、成熟障礙和氧化應激。Levi等在1979年首次報道了4例SASP相關男性不育IBD患者，停葯後4例患者均成功使其配偶受孕。隨後的研究顯示，SASP可導致超過80%的男性IBD患者出現可逆性、非劑量依賴性的精子質量和數量異常。對服用SASP的21例年齡為20～55歲的男性IBD患者進行精液分析，發現86%的患者出現精子數量減少、運動能力下降等精液異常，72%出現精液減少；但這種改變是可逆性的，停葯後可恢復正常，其中1例患者停葯2個月後精液恢復正常。SASP對精子的不良作用在停葯後完全可逆，轉換為不同的不含有磺胺吡啶的5-ASA藥物治療後可恢復精子質量和生育力。但目前關於美沙拉秦對生育力影響的研究較少，依據不充分。根據目前證據，推薦男性患者在備孕期間停用SASP，病情穩定的患者才可停用美沙拉秦。

2．糖皮質激素：

糖皮質激素由於其強效的抗炎作用常被用於中重度UC和CD急性期的誘導緩解治療，療效肯定，但由於不良反應較多而不能用於維持治療。Lerman等發現暴露於糖皮質激素的雄性小鼠精子數量和活動度沒有改變，但生育力出現可逆性下降。研究顯示，應用外源性激素可造成可逆性精子濃度和活動度降低；但另一項關於CD患者的研究發現使用糖皮質激素與不孕不育症無相關性。因此，目前關於糖皮質激素對IBD男性患者生育力的影響尚沒有準確的結論。

3．免疫抑製劑：

硫唑嘌呤(azathioprine)被廣泛用於IBD的誘導和維持治療。在一項納入了18例口服硫唑嘌呤的男性IBD患者的研究中未發現精液質量異常。Rajapakse等研究發現，懷孕前3個月丈夫服用過6-硫唑嘌呤的孕婦妊娠相關併發症發生率顯著增加。與此相反，有研究發現，男性或女性服用6-硫唑嘌呤後妊娠結局與對照組相比差異無統計學意義。總之，硫唑嘌呤類藥物不會惡化精子質量，部分研究發現父親暴露於硫唑嘌呤類藥物與增加的妊娠併發症風險相關，但大部分研究認為藥物暴露與先天畸形無關。根據目前證據，建議提前告知患者應用硫唑嘌呤類藥物存在增加妊娠併發症風險的可能性。

甲氨蝶呤是治療IBD的二線藥物，已知女性應用甲氨蝶呤具有明確致畸作用，但其對男性患者生育能力影響的數據缺乏。甲氨蝶呤的抗葉酸機制導致DNA合成率降低、抑制細胞增生，從而可能引起可逆性精子減少症。甲氨蝶呤可能與勃起功能障礙相關。有研究報道應用甲氨蝶呤後患者可發生嚴重的精子減少症，但停葯後可恢復正常。最近一項納入了113例丈夫接受低劑量甲氨蝶呤治療的孕婦的前瞻性觀察性隊列研究發現，與丈夫未接受低劑量甲氨蝶呤治療的孕婦相比，其重要的出生缺陷和自發性流產風險均未增加。由於甲氨蝶呤的活性代謝產物可以在細胞或組織內停留數月，因此推薦男性IBD患者備孕前至少停用甲氨蝶呤3～4個月。

環孢素(cyclosporin)是一種鈣調神經蛋白抑製劑，能快速抑制T淋巴細胞亞群的克隆擴增。Sands等綜述發現雄性小鼠暴露於環孢素後出現精子異常、少精子症、精子活動度降低等。另一項研究發現，環孢素通過直接損害精原細胞發展、影響支持細胞功能等對小鼠精子形成產生毒性作用。目前，有關人體的小型研究沒有發現環孢素應用與男性不育存在相關性。

沙利度胺具有免疫抑制和免疫調節作用，其通過穩定溶酶體膜、抑制中性粒細胞趨化發揮抗炎作用，多用於治療難治性CD。女性懷孕期間服用沙利度胺可造成胎兒畸形，但其對男性生育力影響的研究甚少。Teo等的一項動物研究發現，在交配前14 d給予雄性兔不同劑量沙利度胺干預不影響其交配和生育能力；干預56 d後雄性兔精子的活動度、數量、濃度均無明顯改變，但在150 mg/kg和500 mg/kg沙利度胺干預組中睾丸無力發生率增加，所有干預組中均出現雙側小睾丸，500 mg/kg干預組中出現睾丸生殖上皮退化和生精小管中多核巨細胞增加、圓形和延伸精子細胞缺失。由於沙利度胺暴露導致出生缺陷的閾劑量未知，建議男性IBD患者採取避孕措施。

4．生物製劑：

英夫利西單克隆抗體(infliximab，IFX)為抗TNF-α單克隆抗體，含有75%人源IgG和25%鼠源抗體，被用於治療CD和難治性UC。一項納入了10例脊柱關節炎患者和20名健康男性對照者的研究發現，應用12個月抗TNF-α製劑後精子非整倍性降低、激素水平正常，認為抗TNF-α製劑對於睾丸功能和男性生育力是安全的，男性備孕期間抗TNF-α製劑暴露不引起胚胎毒性作用。Valer等研究表明，抗TNF-α治療不會降低CD患者的精液質量。IFX影響男性IBD患者生育力的風險較低，部分研究顯示其可能會改變精子的運動和形態，也有研究顯示精液質量正常，因此其是否影響生育力不確定，備孕前不建議停用。

5．抗生素：

抗生素多用於IBD合併感染時，常用藥物有氧氟沙星、頭孢菌素等。Antohi等在一項關於抗生素影響精子活動度的動物研究中發現，與阿莫西林和克拉維酸聯合使用相比，頭孢他啶對精子活動度的影響更大，其劑量為50 mg·kg－1·d－1時精子活動度下降了83.79%。目前未見左氧氟沙星影響男性IBD患者生育力的文獻報道。由於研究數據有限，關於抗生素對IBD男性患者生育力的影響尚沒有準確的結論。

二、手術對男性生育力的影響

IBD患者在藥物治療無效、出現腸梗阻等嚴重併發症時往往需要手術治療。70%～90%的CD患者、25%～35%的UC患者在病程中需要手術干預。目前，UC患者最常接受的手術是結直腸切除並迴腸儲袋肛門吻合術(ileal pouch-anal anastomosis，IPAA)，小腸切除術是CD患者最常接受的手術。結直腸切除並IPAA與男性患者性功能障礙相關，術後性功能失調可能是由於手術損傷了副交感神經和交感神經，以及解剖學改變、纖維化形成或患者心理因素等原因造成的。Hueting等在一項回顧性研究中報道男性IBD患者中勃起功能障礙和逆行性射精的發病率為25.7%。另一項包括122例接受IPAA治療的男性患者(116例IBD、6例家族性腺瘤性息肉病)的研究發現，術前逆行性射精的發生率為1.6%(2/122

三、其他引起男性不育的因素

除上述藥物、手術等因素外，還有一些因素可能與男性不育相關，如吸煙、飲酒、營養狀態、心理因素、疾病活動度等。吸煙是目前研究最多的環境因素，認為其對於UC是保護因素，但會增加CD的發生風險。這些效應的具體機制尚不明確。吸煙可能是降低精子各項指標的危險因素。因此，戒煙對於男性精子質量和生育力有正面影響。還有研究表明飲酒對IBD病程發展有不良影響，發現乙醇可以使非活動性UC和CD患者的消化道癥狀加重。此外，既往研究發現飲酒可以降低精子質量和男性生育力，認為乙醇是造成男性IBD患者不育的可能因素之一。營養狀態也會影響男性生育力，研究顯示肥胖可通過調節下丘腦-垂體-性腺軸影響促性腺激素的分泌，脂肪組織的衍生因子如瘦素和脂肪因子可分別調節睾酮的產生和炎症，系統性炎症的產生可導致活性氧增加和精子DNA破裂。男性IBD患者營養不良也可能引起不育。因此，肥胖和營養不良均會引起生育力下降，維持適當的營養狀態有助於預防男性患者不育的發生。研究發現與健康人群相比，IBD患者診斷後其後代出生率較診斷前低，可能是由於心理因素或是擔心將疾病遺傳給後代而採取主動避孕措施。抑鬱是引起性功能障礙的最重要因素，勃起功能障礙與IBD疾病活動度呈正相關。緩解期或輕度活動期IBD男性患者的勃起功能障礙發生率與健康對照人群相似，但中重度活動期IBD患者的勃起功能障礙發生率明顯增加。臨床緩解期IBD患者的性功能與健康人群相比差異無統計學意義。疾病活動度可能影響男性生殖和性功能。炎症與升高的活性氧和氧化應激水平相關，兩者都對男性生育力有負性效應。

目前對IBD男性患者生育問題的關注較少，治療用藥、手術、疾病活動度等均可影響性功能。在IBD的治療藥物中，SASP可引起可逆性少精子症；甲氨蝶呤與勃起功能障礙相關，出現勃起功能障礙的患者可考慮停葯；其他藥物對男性生育力及其配偶妊娠結局影響的數據非常有限，但應告知患者藥物暴露可能的效應。IPAA可能引起性功能障礙，但其對藥物治療應答良好。由於IBD主要影響處於育齡期的年輕人，消化科醫師治療IBD患者時應多關注生育相關問題，必要時給予患者合適的生育建議。

來源：消化科空間

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