非糖類糖胺聚糖類似物抑制單純皰疹病毒1型進入人體細胞

導 讀

近日，美國學者報道合成了一系列NSGMs，以HSV-1的糖蛋白D為靶點對化合物庫進行篩選，得到了一些活性較好的化合物。相關研究發表於ACS Med. Chem. Lett.題為「Inhibition of Herpes Simplex Virus-1 Entry into Human Cells by Nonsaccharide Glycosaminoglycan Mimetics」。DOI:10.1021/acsmedchemlett.7b00364

研究背景

單純皰疹病毒1型（HSV-1）是一種無處不在的人類病原體，它會引起一系列疾病，從口腔和面部皮膚粘膜層的唇皰疹，到更嚴重的、危及生命的疾病，如角膜炎、腦炎和腦膜炎。流行病學研究表明，由HSV-1型引起的生殖器和新生兒皰疹感染數增加，沒有任何疫苗可以預防這些感染。病毒在逐步產生對藥物（如阿昔洛韋）的耐藥性，所以我們需要開發新的藥物來治療HSV感染。

HSV感染通常以病毒糖蛋白B（gB）或者C（gC）與宿主細胞細胞膜上的硫酸乙醯肝素蛋白多糖結合開始。此外，包括gD、gH、gL在內的三種糖蛋白與病毒的進入有關，其中gD的參與是非常重要的。

結果速覽

通過研究發現NSGMs的硫酸鹽具有發展成抗病毒藥物較好的潛力：NSGMs比聚合硫酸乙醯肝素要小得多，易於合成且具有很好的水溶性。更重要的是，NSGMs是聚合非糖糖胺聚糖（GAGs）的功能模擬物，其功能源於他們與蛋白質上GAGs結合位點的結合。

研究結果表明：1.NSGMs是天然氨基葡聚糖類似物作用於糖蛋白D的良好替代品；2.一些結構特殊的NSGMs在糖蛋白D的生物研究中可以作為探針；3.特殊的NSGMs（9和13）是HSV-1入侵三種與人類感染HSV相關的細胞系的良好的抑製劑。

ABSTRACT

Although heparan sulfate (HS) has been implicated in facilitating entry of enveloped viruses including herpes simplex virus (HSV), small molecules that e?ectively compete with this abundant, cell surface macromolecule remain unknown. We reasoned that entry of HSV-1 involving its glycoprotein D (gD) binding to HS could be competitively targeted through small, synthetic,nonsaccharide glycosaminoglycan mimetics (NSGMs). Screening a library of NSGMs identi?ed a small, distinct group that bound gD with a?nities of 8?120 nM. Studies on HSV-1 entry into HeLa, HFF-1, and VK2/E6E7 cells identi?ed inhibitors with potencies in the range of 0.4?1.0 μM. These synthetic NSGMs are likely to o?er promising chemical biology probes and/ or antiviral drug discovery opportunities.

全文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/acsmedchemlett.7b00364

本期編輯：碳硼酸

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