研究發現基因治療佐劑引發神經退化

9月20日，Cell Death & Disease發表了中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院劉興國課題組研究成果「Polybrene induces neural degeneration by bidirectional Ca2+ influx-dependent mitochondrial and ER–mitochondrial dynamics」（《聚凝胺啟動鈣內流介導的線粒體和內質網-線粒體動態改變引發神經退化》）。該研究發現，Polybrene作為廣泛使用的基因治療和感染的佐劑，在低劑量下引發神經退化：小鼠的體內實驗表現出運動障礙伴隨腦內神經死亡和膠質增生，而在人神經元中誘發濃度依賴性軸突串珠化和碎片化。這一神經毒性的機制是鈣離子內流雙向調控細胞器重塑：線粒體斷裂，內質網片段化並和線粒體耦合，而啟動神經退化。

Polybrene（聚凝胺，hexadimethrine bromide）早期作為過量肝素的中和劑在臨床使用，但是高劑量引起致死性的腎毒性從而限制了作為肝素中和劑的臨床應用。低劑量的polybrene可以中和細胞膜的電荷促進病毒感染，而被廣泛用作病毒感染促進劑，應用範圍包括病毒相關基因治療的佐劑和實驗室的病毒感染研究。但是低劑量的polybrene對組織特異性毒性並不清楚。

劉興國課題組通過體內外模型研究了低劑量polybrene對神經系統的毒性。在體內方面，側腦室注射polybrene造成小鼠行為學（運動障礙）和病理學（神經死亡和膠質增生）上的神經退行表型。在體外方面，polybrene會導致人誘導多能幹細胞（iPSCs）分化來源的神經元出現退化。進一步發現polybrene激活VDCC門控的胞外鈣內流，導致了神經元胞內鈣濃度的異常升高；升高的胞內鈣雙向調控兩種細胞器異常重塑：DRP1S616位磷酸化介導的線粒體斷裂和代謝異常，內質網片段化並和線粒體耦合介導線粒體鈣超載，從而啟動神經退化。

該研究揭示polybrene在低濃度下具有神經毒性，提示注意polybrene在應用中的潛在毒性和對實驗結果的干擾；同時向人們展示了亞細胞水平多種細胞器重塑互作與神經退化的關係，為神經退行相關疾病的治療提供了新的可能靶標。

該研究獲得國家重點研發項目、中科院、國家自然科學基金、廣東省和廣州市的經費支持。

Polybrene誘導神經退化

來源：中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！