選擇性遺忘究竟是怎麼回事？

　　來源：利維坦微信公眾號

　　的確，和記憶如何生成相比，大腦如何遺忘倒真是一個非常有趣的話題——為何有很多經歷過的事件我們完全記不起來了呢？大腦選擇遺忘的機制到底是怎樣的？哪些記憶被它認定為可以遺忘，而哪些記憶又成為了長久記憶呢？

　　如果按照本文的「主動遺忘」來看，或許遺忘海量信息就是我們大腦的預設模式。不過，我更感興趣的是，不良記憶被擦除倒沒什麼，但如果是美好的回憶也被大腦逐漸擦除了呢？

　　文/Dalmeet Singh Chawla

　　譯/喬琦

　　校對/斬光

　　原文/www.quantamagazine.org/to-remember-the-brain-must-actively-forget-20180724/

　　本文基於創作共同協議（BY-NC），由喬琦在利維坦發布

　　數十年來，許多研究都把重點放在了探究大腦獲取信息的方式之上。其結果表明，短期記憶其實是以神經元間的活動模式為藍圖編碼在大腦中的，而長期記憶則反映了神經元間相互連接的某種變化。

　　至於大腦是如何忘卻的，卻還沒有得到記憶領域研究人員的同等重視。「當我活到80歲的時候，很有可能會記不得當下生活中發生在我身上的絕大多數事情——也就是我現在擁有的清醒體驗，」劍橋大學記憶領域研究者邁克爾·安德森（Michael Anderson）說道，「神經生物學領域真的從不把遺忘當回事兒，這是怎麼搞的？」從20世紀90年代開始，安德森就一直致力於有關遺忘的研究。

「也許，大腦的預設工作模式就要遺忘信息。」

——羅納德·戴維斯，斯克利普斯研究所

圖源：Sydney Morning Herald

　　「如果大腦不會遺忘，那我們就根本不會有記憶，」蒙特利爾麥吉爾大學記憶與遺忘領域的研究者奧利弗·哈特（Oliver Hardt）說。他還表示，如果我們真的什麼都能記住，那我們就會變得完全沒有效率。因為這樣一來，大腦總是會被一些無用的冗餘信息淹沒。「我覺得大腦的工作模式就像一台混亂的編碼機器，」哈特如是說。他注意到，在夜間，許多人連他們白天所做的最稀鬆平常的事兒都能分毫不差地回憶起來，但過了幾天或幾個禮拜後，他們就什麼也不記得了。

　　他認為，之所以會出現這個現象是因為，大腦並不能第一時間就知道什麼事重要，什麼事不重要。於是，剛開始的時候，大腦努力地想要把它們一股腦兒全記住，但後來就慢慢地忘記了其中的大部分。「遺忘就像過濾器一樣，」哈特說，「它能篩除掉那些大腦認為不重要的事兒。」

　　過去幾年間開展的實驗，終於開始為我們撥開籠罩在這個過濾器上的迷霧了。

　　記憶追蹤

　　從很多方面來說，記憶都是一門複雜課題，這不僅僅是因為各種各樣的生物（從結構非常簡單的生物體如海蛞蝓和昆蟲，到人類及其他各類擁有複雜腦結構的動物）都擁有記憶。有些情況下，記憶工作模式的不同可能和神經系統架構的不同有關。

　　此外，即便是在同一個物種之中，也可能出現多種類型的記憶，而且這些不同類型的記憶雖然可能彼此相互關聯，但也會以大腦的不同區域為工作中心。舉例來說，哺乳動物的短期記憶通常需要海馬體的參與，而長期記憶則牽涉到更多大腦皮質區。這些不同類型記憶的工作機制也可能會有所不同。

這是一幅嚙齒動物腦組織（用熒光蛋白改造）切片的放大圖像。圖像中的綠光表明，海馬體中的哪些細胞似乎在儲存實驗誘導所產生記憶的印跡，或者說物理痕迹。圖源：Dheeraj Roy， Tonegawa Lab/MIT

　　所有這些不同帶來的一個結果就是，現在越來越多的研究者覺得遺忘——記憶的功能性喪失——也可能有不同的產生機制。過去有關遺忘的理論多數都強調相對被動的過程。在這類過程中，正是由於那些記憶的物理痕迹（有些研究人員稱之為「印跡」）自然分解或者變得難以為大腦所獲取，才導致了記憶的丟失。而那些印跡有可能就是腦細胞之間的連接方式，正是這種連接推動腦細胞按照一定的方式激活，從而產生記憶。這類遺忘過程可能與以下幾個方面有關：負責編碼記憶的眾多神經元間的連接自發衰減；此類神經元的隨機死亡；正常情況下有助於鞏固和穩定新記憶的相關體系失效；相關環境線索或其他因素的丟失，導致大腦無法重拾記憶。

　　然而，現在，研究者們正把相較之前多得多的注意力放在那些能夠主動擦除或者掩藏記憶印跡的機制上。

圖源：Medical Daily

　　本質性遺忘

　　2017年，科學家正式確認了一種主動遺忘的機制，稱為「本質性遺忘」。這種機制牽涉到大腦內部的一部分特定細胞——羅納德·戴維斯（Ronald Davis）和鍾毅在論文中提出了這個想法，並且隨隨便便地稱這些細胞為「遺忘細胞」——它們可以分解記憶細胞中的印跡。

　　（www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273（17）30498-1）

　　戴維斯是任職於斯克利普斯研究所（位於美國佛羅里達州朱庇特市）的神經科學家。此前，他和同事們報道了這樣一個案例：將果蠅置於充滿某種臭味的環境中，然後對其進行溫和的電擊。結果是，果蠅很快就把臭味和電擊聯繫了起來，並且開始躲避這種臭味。在這個基礎之上，他們研究了主動遺忘的機制。

　　（linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0896627316301702）

斯克利普斯研究所神經科學家羅納德·戴維斯。他和同事確認了果蠅身上的一種「本質性遺忘」機制：記憶甫一形成就開始遺忘。圖源：Ronald Davis

　　戴維斯和他的同事觀察了果蠅大腦中的一組特定神經元。這組神經元持續不斷地將神經遞質多巴胺釋放到蕈狀體神經元中。他們發現，多巴胺扮演了一個雙重角色：既有助於記憶形成又會導致遺忘。在戴維斯和同事們完成了對果蠅的訓練之後，阻止果蠅腦中的多巴胺向蕈狀體神經元釋放。結果，他們發現，3個小時後，這些果蠅的記憶力測試得分是其他果蠅測試得分的兩倍。

　　對此，戴維斯和他的團隊提出了這樣一個解釋：在一段新記憶形成之後，以多巴胺為基礎的遺忘機制就會開始擦除它。戴維斯認為，這種擦除現象之所以會出現，是因為細胞反轉了那些創造了記憶印跡的結構變化。細胞的自然傾向就是要回到它們習得記憶之前的狀態——除非大腦不知怎地認為這段記憶很重要，有必要保留。此後，這類記憶印跡就通過某種鞏固過程保留了下來，最終在記住狀態和遺忘狀態之間保持一種平衡。

　　「也許大腦的預設工作模式就是要遺忘信息，」戴維斯說。他還表示，在大腦的某個地方，可能存在某種判斷模式：當它認為遇到了一些值得長期記憶的信息的時候，就會告訴大腦忽略遺忘過程。

　　北京清華大學神經科學家鍾毅和他的團隊，還在老鼠身上成功操控了遺忘過程。他們於2016年發現，在很多情況下，抑制海馬體神經元中一類名叫「Rac1」的特殊蛋白質的活性，可以將記憶保留的時間從不到72小時延長到至少120小時。而增大Rac1的活性卻會把記憶停留的時間縮減到不足24小時。鍾毅小組之前的工作表明，Rac1同樣也與果蠅的幾種遺忘機制有關。

　　（linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0960982216306972）

　　2017年，戴維斯和鍾毅在聯合發表的一篇論文中提出，上述所有發現都表明，受多巴胺和Rac1調控的細胞進程總是會侵蝕剛形成的新記憶。「從這個角度上說，」他們寫道，「由本質性遺忘機制導致的遺忘也許是大腦的默認工作狀態。本質性遺忘也許會長期緩慢地移除每一段剛形成的新記憶——儘管這種消除的力度會受到內部或外部因素的影響和調控。」

　　（linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0896627317304981）

圖源：International Business Times AU

　　新神經元和陳舊記憶

　　另一個似乎會自然導致遺忘的細胞進程就是神經形成，也就是大腦中不斷生成新神經元的過程。

　　神經形成與記憶和遺忘之間的關係頗為複雜。之前已有一些研究證明，神經形成在新記憶的生成過程中扮演著重要角色：在實驗室動物身上的實驗表明，那些可以抑制海馬體神經形成的藥物會阻礙新記憶的形成。同時，如果在進行學習之前，使用那些可以增強海馬體神經形成的藥物，似乎就有助於提高學習效果。

　　多米尼加大學研究員伊琳娜·卡林-亞格曼是「海蛞蝓研究小組」實驗室的領導人之一。這個實驗室已經找到證據證明：大腦的主動遺忘過程並不總是會徹底擦除記憶。「所有記憶都不是逐漸、徹底地消失了，」她說。圖源：Ryan Pagelow for Dominican University

　　然而，多倫多大學及兒童醫院神經科學家保羅·弗蘭克蘭（Paul Frankland）和同事在對老鼠開展的實驗中發現，神經形成對記憶過程並非只有正面效果。

　　實驗中，他們先是用一項任務訓練老鼠以使其產生一段記憶。數小時後，他們又用藥物刺激了老鼠體內的神經形成，以此來驗證海馬體中新神經元的出現是否會影響到已存記憶的穩定性。大約一個月後，弗蘭克蘭的團隊檢查這些用過葯的老鼠時發現，它們對當時那個訓練的記憶要比未用藥刺激神經形成的老鼠差得多。

　　（linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0166223613000866）

　　弗蘭克蘭懷疑，新神經元形成後，要想從海馬體取回此前的記憶就更加複雜了。如果這些新增神經元之間的連接與儲存舊記憶的腦迴路之間產生了重疊，那麼前者就有可能破壞更為陳舊的那些記憶印跡，又或者使得新舊記憶之間的界限變得模糊，變得難以分辨。他把這個問題比喻成修理電子器件：「一旦你開始著手修理電子元件並且重新布線，」弗蘭克蘭說，「那麼，儲存在原電路中的一切信息都有可能被分解。」

「如果你能深入了解大腦的遺忘機制，也許就可以削弱這些不良記憶。」

——保羅·弗蘭克蘭，多倫多大學

圖源：Neurofantastic

　　今年早些時候發表的一項後續工作中的一條證據支持了保羅的這個理論。該證據證明：海馬體中神經形成的負面效果對那些近期形成的新記憶影響更加嚴重，而那些陳舊得多的記憶則似乎不會受到傷害。弗蘭克蘭的解釋是，之所以陳舊記憶對這種效應不敏感，是因為大腦為了長期儲存它認為重要的記憶，會逐漸把海馬體中儲存的那些記憶轉移到大腦皮質區中。因此，相比數月前或者數年前的記憶來說，今時今日在海馬體中新形成的神經元會對一周前的記憶造成更大的傷害。

　　（www.jneurosci.org/content/38/13/3190）

　　弗蘭克蘭還強調說，實際上，因神經形成產生的海馬體記憶迴路重排導致的遺忘過程，要比戴維斯和鍾毅觀察到的基於多巴胺和Rac1的本質性遺忘機制，進展緩慢得多：新出現的神經元需要幾周時間才能產生彼此間的連接並進而導致遺忘過程的發生。

　　被忘記的那些記憶又怎麼樣了呢？

　　無論是哪種機制導致了遺忘的發生，這些被遺忘了的記憶又會如何呢？它們留下的所有蛛絲馬跡都被清除得一乾二淨了嗎？還是說，它們仍舊以某種形式存在於我們的大腦之中，只是我們無法解讀了？

　　羅伯特·卡林-亞格曼（Robert Calin-Jageman）和伊琳娜·卡林-亞格曼（ Irina Calin-Jageman）是一對夫妻檔研究員，他們在伊利諾伊州里弗福里斯特市的多尼米加大學負責領導一間行為神經科學實驗室。在過去的十年間，這對夫婦一直致力於研究海蛞蝓形成記憶的機制。最近，他們則把注意力轉向了動物遺忘機制的神經生物學研究。在兩人去年發表的工作中，就提出了一系列似乎可以應用到某些記憶方式中去並能解答上述問題的答案。

　　根據多米尼加大學羅伯特·卡林-亞格曼的說法，在海蛞蝓研究小組展開的實驗中，即便在動物們遺忘了之前學到的東西之後，「先前敏化記憶的部分碎片」仍舊能夠在腦海中保存下來。圖源：Ryan Pagelow for Dominican University

　　在實驗的第一階段，卡林-亞格曼夫婦讓海蛞蝓的一側身體對電擊「敏感化」。也就是說，他們教會海蛞蝓在自己受訓練的身體那側表現出更明顯的反射性反應。此後，他們又讓海蛞蝓休息一周多的時間，目的是使它們忘記此前已習得的反應。這樣一來，海蛞蝓身體兩側對電擊產生的反應就又重歸對稱了。

　　接著，研究人員又用另一輪溫和的電擊嘗試喚醒海蛞蝓的這段記憶。在實施這段「提醒性」電擊之後，第二天，他們發現，海蛞蝓此前「敏化」的那一側身體再度表現出了相較未受訓練一側更活躍的反應。這種差異表明，原先那段記憶的碎片仍舊停留在這種動物的腦海里。「海蛞蝓的行為出現變化，是因為它們的神經系統已經通過編碼記住了此前那段疼痛的經歷，」羅伯特·卡林-亞格曼如是說。

「如果大腦不會遺忘，那我們就根本不會有記憶。」

——奧利弗·哈特，麥吉爾大學

　　「這表明，先前部分敏化記憶的碎片仍舊存在於受訓這一側的身體之中，」羅伯特說，這也就意味著「大腦中一定潛藏著什麼東西」，它們保存了身體與記憶之間的聯繫。即便是在一周之後——在海蛞蝓僅有一年的生命周期中已經是頗長的一段時間了——它們的大腦也沒有回到習得記憶之前的狀態。「我們的實驗結果證明，遺忘並不只是某種記憶的被動退化，」伊琳娜·卡林-亞格曼說，「所有記憶都不是逐漸、徹底地消失了。」

　　為了進一步究明究竟是什麼東西在遺忘過程中倖存了下來，卡林·亞格曼夫婦和他們的同事一道觀察了海蛞蝓大腦兩側的基因表達，重點則放在了之前研究中確認的與記憶存儲有關的大約1200個基因。結果發現，哪怕海蛞蝓已經明顯忘記了電擊的事兒，其中還是有11個基因仍舊在它們的一側大腦中表現活躍，但在另一側卻毫無變化。

　　為什麼這11個基因仍舊如此活躍？它們又有什麼功能？我們依舊不清楚這兩個問題的答案。我們甚至無法確定這些基因的活躍性是否和那些被遺忘的記憶直接相關。研究人員還會進一步研究這些基因以查明真相。不過，令卡林-亞格曼夫婦感到興奮的是：那些基因有可能真的和記憶有關——無論它們的作用是保存了某些記憶印跡的殘留還是徹底清除了這些殘留痕迹。

卡林-亞格曼實驗室的海蛞蝓研究正在確認那些似乎有助於保留神經系統中被擦除記憶殘存碎片的基因。圖源：多米尼加大學

　　一個更深入的相關觀察結果是：卡林-亞格曼夫婦說，他們發現，海蛞蝓體內某種名為「FMRFamied」的神經化學物質濃度在基因表達過程中顯著提高了。而FMRFamied這種化學物質在海蛞蝓體內起到的作用就和多巴胺在哺乳動物體內起到的作用相似。若果真如此，那麼FMRFamied的出現可能的確會擾亂記憶，而其機制就可能和戴維斯記錄到的由多巴胺導致的果蠅本質性遺忘機制頗為相似。

　　操控記憶

　　在羅伯特·卡林-亞格曼看來，現在的研究似乎表明，遺忘和消化、排泄那樣的生化過程並沒有什麼兩樣，這點很是令他興奮，因為這意味著，至少在理論上，遺忘過程也可以通過改變內外界影響因素進行操控。他謹慎地指出，如果這些發現同樣適用於人類，那麼未來的研究人員或許就有能力幫助人們更輕鬆地忘卻悲傷的記憶，同時讓那些快樂的記憶保存得更長久些。

圖源：Gifer

　　操控遺忘過程的技術也許最終會應用於治療像阿茲海默症這樣的神經退行症，以及其他幾類會導致老年人遺忘過度的認知能力退化症。也許，這項技術同樣還有助於緩解創傷後心理壓力綜合征——患有此類病症的病患通常會陷入某種想法，難以自拔。「可以想像，如果你能深入了解大腦的遺忘機制，也許你就可以削弱這些不良記憶，」弗蘭克蘭說。他還特意強調，人為控制下的遺忘過程或許也有助於病患戒除那些成癮癥狀。

　　戴維斯則表示，要想徹底開發出這些未來應用的潛力，我們首先得徹底弄清楚所有的主動式遺忘機制。他預測，很有可能還有數類我們目前仍不了解的主動式遺忘機制。

　　此外，在受控遺忘過程的應用抵達臨床試驗階段之前，它們還會面對許多倫理學家的質疑。「如果你現在討論的是有選擇性地故意遺忘某些事兒的話，那這項工作的處境很有可能十分危險，」弗蘭克蘭補充說，「不過，如果你只是在服用某種會促進普遍性遺忘的葯，而不是只忘記某段特殊記憶，那麼我覺得由此引發的道德爭議會少許多。」

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