羊身上"長出"人器官？器官移植研究取得新突破

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在美國，超過11.4萬名男性、女性和兒童正在等待器官移植。每天都有22個人在等待中死去。為了解決器官短缺問題，研究人員正努力利用病人自身的細胞按需培養器官，以消除尋找完美匹配供體的需求。

但是，在實驗室中培育出符合人體尺寸的替代器官仍然需要幾十年時間。因此，有些科學家正在試驗尋找自然和生命本身的界限，即用其他哺乳動物來培育人類細胞。今年早些時候，當科學家宣布他們培育出含有人類細胞的綿羊胚胎時，這項研究向前邁出了一大步。

圖：這隻羔羊正接受醫護人員的注射

加州大學戴維斯分校(University of California, Davis)副教授巴勃羅·羅斯博士(Pablo Ross)和他的同事，在綿羊胚胎髮育的早期階段就將人類幹細胞引入胚胎中，並發現胚胎中每10000個細胞中就有1個是人類幹細胞。與之前的實驗相比，這是個巨大的進步。此前，他們使用豬胚胎進行培育，發現豬體內的人類幹細胞為十萬分之一。

由此產生的嵌合體(早期胚胎的別稱)只被允許發育28天。以報道生命科學重大突破為中心的在線雜誌《Leapsmag》撰稿人卡倫·切斯勒(Caren Chesler)最近採訪了羅斯，並探討了他的最新研究。以下為採訪摘要：

切斯勒：你的目標是將來在動物身上培育出人體器官，用於器官移植。你的研究需要涉及哪些方面？

羅斯：我們正把人的幹細胞移植到動物胚胎中，大約在胚胎髮育的第三到第五天移植。這個概念已經被證明在小鼠和大鼠之間有效。你可以在老鼠體內培養小鼠的胰腺，或者在小鼠體內培養老鼠的胰腺。為了使這種方法適用於人類，下一步是將這些細胞移植到更大的動物身上，使其產生適合人類大小的器官。

這就是我們選擇用豬和羊開始這項初步工作的理由，因為成年豬和羊的器官大小與成年人類相似。豬和羊的生長速度也非常快，所以它們可以在9到10個月的時間裡從受精時的單個細胞長到成年大小（約100公斤重）。這比平均等待器官移植的時間要短得多。

切斯勒：那麼如何讓動物長出你想要的器官呢？

羅斯：首先，我們需要培育出沒有與人類相似器官的動物。我們可以培育出羊或豬，它們不會長出自己的胰臟，這些動物可以充當培育人類胰腺的宿主。為了實現這個目標，我們需要將人類幹細胞整合到胚胎中，以便培育出人類需要的器官。我們在豬身上所做的，以及最近在綿羊身上進行的試驗，正在測試不同類型的幹細胞，並將它們植入發育3到5天的早期胚胎中。

接著，我們把胚胎移植到代孕母豬或母羊體內，最後在胚胎髮育到第28天時採集胚胎，那時大多數器官都已經預先形成。人體細胞對每個器官都很重要。但是在這樣做的過程中，它們會與宿主生物競爭。因為這個過程發生在豬的胚胎里，豬的細胞將贏得每個器官的競爭。

切斯勒：因為你沒有注入足夠的人體細胞嗎？

羅斯：並非如此，因為這是豬佔主導的環境。作為宿主，豬基本上在發揮控制作用。這在老鼠和小鼠實驗中也能看到，宿主總是贏得最終勝利。但是我們需要處於早期發育階段的人類細胞，以便形成需要的器官，比如胰腺(在第25天左右發育)，豬細胞不會對此產生回應，但如果在這個位置上有人類細胞，這些人類細胞就可以幫助形成胰腺。但如果這樣的細胞不存在，它們就不會對形成器官產生作用。我們瞄準特定器官的方法是，排除有關該器官的競爭。

切斯勒：如果你想讓它長出胰腺，你就會用不會自己長出胰腺的胚胎。但是你不能控制其他細胞的去向。例如，你不希望它們進入動物的大腦或者性腺中，對吧?

羅斯：你不會希望這些細胞賦予動物以任何人類特徵的。但即使細胞進入大腦，也不會賦予動物人類的特徵。有些人類細胞，即使存在於動物大腦中，也不能幫助其形成人類大腦。太多的細胞也可能是個問題，因為我們不知道閾值是多少。

我們現在研究的目標是觀察發育28天的胚胎，並評估發生了什麼：人類細胞在那裡嗎？有多少？它們會進入大腦嗎？如果會進入動物大腦，有多少會進入？這是不是個嚴重問題？如果我們發現太多的人類細胞進入大腦，那可能意味著我們不會繼續這種方法。此時，我們無法控制它，但我們會分析它。

切斯勒：還出現了什麼其他倫理問題？

羅斯：將人類特性賦予其他生物，這是最令人擔憂的問題。我不想參與其中的爭論，所以這就是我們要評估的。通過保持我們的研究處於非常早期的發育階段，我們並沒有創造出人類、類人生物或任何介於兩者之間的東西。

切斯勒：是什麼引起了道德上的恐慌？是進化出人類特徵的動物嗎？

羅斯：發育出人類特徵的動物超出了人們所能接受的範圍。我也有同感。但迄今為止，我們主要在大鼠和小鼠身上觀察到的是，宿主動物支配著發育。當你把小鼠細胞放入老鼠體內時，即使它們是近親，有時小鼠細胞甚至占老鼠體內30%的細胞，但結果它仍然老鼠。它依然保持著老鼠的典型體型、形狀，器官大小也和老鼠差不多。即使胰腺完全由小鼠細胞構成，胰腺也是老鼠大小的，因為它在老鼠體內生長。

這種情況甚至發生在許多不共享的器官上，比如膽囊，小鼠有膽囊器官，老鼠卻沒有。如果你把小鼠身上的細胞植入老鼠體內，後者也永遠不會長出膽囊。但如果你把老鼠細胞放進小鼠體內，小鼠細胞最終會形成膽囊，即使那些老鼠細胞永遠不會在小鼠體內形成膽囊。這就意味著，細胞結構是按照胚胎的方向發育的，包括它們的形成。

基於這些觀察，如果你把人類細胞放進綿羊胚胎中，我們就會得到攜帶人類細胞的綿羊。而胰腺器官將會是綿羊胰腺的大小和形狀，但是它將會含有人類細胞，和那些提供用來產生幹細胞的病人的細胞完全相同。但是，如果通過這樣做，動物獲得了與人類相關的功能或解剖學特徵，我無法接受。

切斯勒：所以你認為這些擔憂是合理的？

羅斯：絕對如此，這些問題需要考慮。但有時提出這些擔憂，我們就會阻礙技術的發展。我們需要考慮這些問題，但必須全面評估它們，以確定它們是否在科學上是合理的。因為當我們必須考慮做這件事的倫理時，我們也需要考慮不做這件事的倫理。在美國，每天都有22人因為沒有可移植的器官而死亡。這種短缺僅靠捐贈是無法解決的，這是顯而易見的。當人們因年老而死時，他們的器官就不再是好的了。

自從器官移植取得成功以來，需要器官的人數始終在增加。雖然可用器官的數量也有所增加，但增長速度要緩慢得多。我們需要找到替代選擇，我認為在動物體內培育器官就是其中一種可用方案。

切斯勒：現在，美國國家衛生研究院（NIH）的資金暫停發放？

羅斯：是的。這只是一家機構，但它碰巧是最大的生物醫學資金來源。我們有來自加州再生醫學研究所提供的公共資金支持，我的同事也有國防部資金扶持。可以說，如果沒有國家衛生研究院的資助，這項研究就不會在這裡發生。它可能發生在其他地方，比如中國。

切斯勒：美國有多少研究是由國家衛生研究院資助的？

羅斯：可能超過75%。

切斯勒：那麼，解除這一禁令將對那些需要新器官的人產生什麼樣的影響？

羅斯：我想會有很大的影響。禁令不僅阻止人們尋求資金來推進這一領域的研究，它還影響了其他的資金來源。他們會認為，如果國家衛生研究院都不支持，我們為什麼要資助呢？它阻礙了技術進步。

切斯勒：那麼，有了這項禁令，我們還要多久才能真正在動物體內培育出人類器官呢？

羅斯：不管有沒有禁令，我都無法給出準確的估計。到目前為止，我們所知道的是人類細胞對動物胚胎的貢獻不大。我們不知道為什麼。對於我們可以測試的東西，我們有很多好的想法，但我們現在無法前進，因為我們沒有資金。或者我們正取得進展，但非常緩慢。在開發這些技術方面，我們剛剛觸及皮毛。

我們仍然需要在理解不同物種如何相互作用，以及人類細胞如何參與其他物種發育方面取得重大飛躍。我無法預測我們什麼時候會到達那個點，但可以肯定地說，沒有國家衛生研究院的資助，這種未來是不會實現的。它可能在其他地方發生，比如中國。我認為很重要的一點是，這是個非常早期的胚胎髮育階段，它不應該被展示給那些需要器官的人，因為給絕望的人以虛假的希望更為殘酷。

切斯勒：所以5到10年的預測是不現實的。

羅斯：我想需要更長的時間。如果我們現在有一種可以阻止心臟病發作的藥物，它可能需要5到10年才能上市。而在器官移植領域，你會看到一個更複雜的系統，也許在20-25年才能實現。

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