初步日程——2018生物大分子藥物論壇

導語：生物谷舉辦的「2018生物大分子藥物論壇」將於10.26-27舉行。

來源：梅斯醫學

相比傳統化學葯，生物大分子藥物靶向性高，選擇性好，因此療效確切、副作用小。在受到越來越多關注的同時，已經被越來越多的用於各種疾病治療。近年來國內生物葯監管政策逐步明朗，審評審批不斷提速，時間成本大幅縮減，醫保支付的支付傾斜力度也在不斷加大，另外資本投資也在不斷增加。但從所佔行業比重來看，目前我國生物葯所佔比重相對較低，但其發展潛力巨大。

中國生物葯的研發已經僅次美國，位居全球第二，但是真正進入臨床後期開發的並不多，鮮有重磅突破。前沿靶點的跟蹤創新、生物葯以及其生產工藝的獨特性、臨床和生產的高昂成本難以控制、市場還沒有打開等問題依然是困擾國內企業，未來依然有很長的路要走。同時，隨著競爭格局變得複雜，生物葯企業後期將會面臨生產能力、市場准入、知識產權、商業拓展等全方位的競爭。

由生物谷舉辦的「2018生物大分子藥物論壇」包含新型抗體藥物論壇、新型疫苗論壇、第三屆蛋白質修飾與疾病研討會三大平行會議，以及CDMO論壇。

大會將聚焦新型抗體、新型疫苗的技術創新、設計思路、市場前景及應用，以及蛋白質修飾研究最新進展、加速新葯創新等主題，邀請國內外知名專家學者、企業管理層、研發精英，共同探討生物葯的創新研製、熱點難點和前景，為參會人員提供項目合作和對接平台，促進行業交流與合作。

已確認嘉賓

部分演講嘉賓名單（排序不分先後）

饒春明-中檢院生檢所重組藥物室主任

周德敏-北京大學藥學院院長

洪坦—君聯資本董事總經理

王寧玲-美國飛翰律師事務所合伙人

任進-中科院上海藥物所安全評價中心主任

馮健男-軍事醫學科學院基礎醫學研究所

吳辰冰-上海岸邁生物科技有限公司創始人

夏鋼-浙江新碼生物技術總監

鄒全明-國家免疫生物製品工程技術研究中心主任

史力-沃森生物副總裁

吳頡-中科院過程工程研究所生化工程國家重點實驗室主任

孫冰冰 大連理工大學化工學院教授

劉永江-康樂衛士總經理

鍾鴻英-華中師範大學化學學院教授

李朝軍-南京大學醫學院副院長

詹顯全-中南大學湘雅醫院衛生部腫瘤蛋白質組學重點實驗室教授

陳策實-中科院、雲南省動物模型和人類疾病機理重點實驗室主任

朱建偉-上海交通大學藥學院院長

譚文松-華東理工大學生物反應器工程國家重點實驗室學術帶頭人

趙磊-解放軍總醫院副研究員

葉明亮-中科院大連化學物理研究所研究員

胡良海-吉林大學生命科學學院教授

胡榮貴-中科院生物化學與細胞生物學研究所研究員

程仲毅-景傑生物CEO

精彩摘要一覽

紅

1、鄒全明 教授

陸軍軍醫大學國家免疫生物製品工程技術研究中心

演講題目

超級細菌疫苗研究進展

演講摘要

「超級細菌」(superbugs)是指對抗生素有超強耐藥性細菌的統稱。隨著抗生素濫用問題日益嚴重，耐葯細菌不斷出現並呈全球化流行趨勢，「超級細菌」的家族也越來越大，已成為引起臨床感染的嚴重病原菌，可能面臨無葯可治的境地。2014年世界衛生組織發布的《抗菌素耐葯：全球監測報告》[1]顯示:「每年美國因感染超級耐葯細菌而死亡的人數高達6.3萬人，歐盟範圍內死亡人數也有2.5萬人。超級細菌每年在美國造成的死亡人數遠超感染艾滋病毒的死亡人數。若超級細菌在全球範圍的擴散得不到有效遏制，由此造成的死亡人數每年可能增加1 000萬人。而為應對超級細菌蔓延，到2050年，世界需要支出100萬億美元。」美國政府於2015年3月27日公布了1項為期5年的國家行動計劃，以應對「緊迫而嚴重」的細菌耐抗生素威脅。大力推動這一計劃的美國總統奧巴馬說，抗生素耐葯是「當今世界面臨的最緊迫的公共衛生問題之一」，加速疫苗研發是對抗細菌耐葯的重要舉措之一。

2、吳頡 中國科學院過程工程研究所副研究員

演講題目

疫苗顆粒佐劑的研究

演講摘要

顆粒製劑在生化製劑工程中起著舉足輕重的作用。作為生物藥物遞送載體及抗原佐劑，顆粒製劑均表現出良好的應用效果。本報告將基於所在團隊的前期研究基礎，聚焦顆粒研究學術前沿和國家人口健康的重大需求，針對作為疫苗佐劑的顆粒製劑，重點介紹所在團隊構建的多種響應性顆粒製劑、顆粒穩定乳液、硬乳液顆粒等多種新型顆粒製劑及其作為疫苗佐劑的應用效果及未來發展趨勢。

3、孫冰冰 教授

大連理工大學

演講題目

工程納米鋁鹽佐劑在疫苗中的應用

演講摘要

鋁鹽疫苗佐劑普遍用於疫苗中。儘管鋁鹽疫苗佐劑已經安全地應用超過80年，關於材料特性如何影響免疫原性以及納米－生物界面相互作用的機制仍然不清楚。在本研究中，通過製備工程化的羥基氧化鋁及磷酸鋁納米顆粒，以確定材料的形狀，結晶度和表面官能團是否可用於定量評估蛋白吸附、NLRP3炎性小體的活化作用及增強體內的免疫作用。實驗結果表明工程化羥基氧化鋁及磷酸鋁納米粒子的物理化學特性在NLRP3炎症小體活化中起重要作用，因此可用於定量增強抗原特異性免疫應答。鋁鹽佐劑的工程設計結合樹突狀細胞特性活性分析可用於設計更有效的基於納米材料的佐劑以增強抗原特異性免疫應答，以獲得更有效和持久的疫苗。

4、周德敏 教授

北京大學藥學院院長

演講題目

病毒轉化為活疫苗及治療性藥物的通用方法

演講摘要

流感、艾滋病、SARS和埃博拉出血熱等傳染病時刻危害著人類健康和社會穩定，其幕後「黑手」是結構多樣、且變異快速的病毒，而疫苗是預防病毒感染的有效手段。當前的病毒疫苗通常經過結構改造和減毒處理，其免疫原性或大大降低，或因殘留病毒活性而致安全隱患，或因工藝複雜而不具普適性。我們以流感病毒為模型，成功研發了複製缺陷型病毒活疫苗製備技術。該方法的核心是保留病毒完整結構和感染力,僅將病毒基因組中的一個或多個三聯遺傳密碼子突變為終止密碼，使病毒在宿主體內的繁殖複製機制失效，同時發揮其刺激宿主產生免疫保護的作用，甚至具有治療前景的抗病毒藥物。小鼠、雪貂、豚鼠等動物實驗表明，複製缺陷型活病毒疫苗雖然具備野生型病毒相似的感染活性，但由於病毒複製能力缺陷，其感染之後對動物不構成生命威脅。此外，該活病毒疫苗具有與野生型病毒類似的天然結構和感染活性，能夠誘導產生強而廣的免疫反應，包括體液免疫、細胞免疫和粘膜免疫，其免疫效果遠超市售的滅活流感疫苗。更重要的是該課題組發現活病毒疫苗與野生型流感病毒同時感染細胞或動物體時，由於病毒之間發生基因重排，使得野生型病毒轉變成含終止密碼子的複製缺陷型病毒，因此該活病毒疫苗不僅可以作為常規的預防性病毒疫苗，還可能作為新型的生物技術藥物用來清除已經感染的病毒，發揮治療病毒感染的作用。

5、葉明亮 研究員

中科院大連化學物理研究所

演講題目

蛋白質翻譯後修飾規模化分析新技術新方法的研究

演講摘要

在組學層次分析蛋白質翻譯後修飾可以在全局、系統的層面理解翻譯後修飾調控生物過程的規律。我們最近在蛋白質磷酸化、糖基化、甲基化等翻譯後修飾的規模化的分析方面發展了多種蛋白質組學分析新方法。針對常規的基於抗體的酪氨酸磷酸化肽段富集策略靈敏度低、重複性差的問題，將從SH2結構域蛋白質突變而來的SH2超親體應用於複雜樣品中酪氨酸磷酸化肽段的富集，發現該SH2超親體對酪氨酸磷酸化肽段的富集能力優於常見的多種商品化酪氨酸磷酸化抗體。將該方法應用於9個細胞系樣品中酪氨酸磷酸化蛋白質組分析，共鑒定到了10,030個高可信的酪氨酸磷酸化位點。相對於組蛋白甲基化，非組蛋白甲基化是一種低丰度的翻譯後修飾。我們發展了一種不依賴抗體的甲基化肽段富集策略,從HepG2細胞中，成功的鑒定到了768個甲基化位點上的887個甲基化事件,覆蓋了精氨酸和賴氨酸上面的全部5種甲基化形式。此外，還發展了完整糖肽的鑒定新方法，可以實現位點特異性糖型的規模化鑒定，在組學層次揭示蛋白質糖基化的不均一性。相關的工作為疾病的診治提供了新的技術手段。

6、胡良海 教授

吉林大學生命科學學院

演講題目

單抗藥物的糖基化修飾與體內代謝

演講摘要

單克隆抗體藥物是以免疫球蛋白結構為基礎的一類大分子蛋白類藥物。由於單抗類藥物受生物體內特異性抗原和受體的影響較大，目前對於單抗藥物的作用機制和體內代謝過程研究很不充分。本研究建立了基於蛋白質組學的質譜分析方法，對單抗體藥物進行了肽譜和糖基化修飾形態的定性分析；發展了單抗藥物及其糖基化修飾的質譜定量分析方法，考察單抗藥物本身及其糖基化修飾在體內的葯代動力學特徵；結果表明，不同的糖型在體內的代謝情況不完全一致，揭示糖基化修飾對單抗藥物藥效葯動學的重要性，為藥物研發和臨床安全用藥的研究提供新的途徑及理論依據。

7、鍾鴻英 教授

華中師範大學化學學院

演講題目

蛋白質翻譯後脂修飾和相關磷酸化修飾的質譜測定

演講摘要

真核細胞與原核細胞的顯著結構區別在於其發達的膜系統。除質膜、核膜外, 真核細胞的內膜系統將細胞質分隔成不同功能區域, 形成具有不同膜結構的各種亞細胞器包括內質網、高爾基體、線粒體等, 從而實現不同層次生化反應的時空調控, 保證各種生理活動有條不紊地正常進行。蛋白質翻譯後脂修飾是指蛋白質在核糖體合成後與疏水脂質分子的共價結合，在已知共價化學修飾中, 脂質分子獨特的物理化學性質賦予了蛋白質特殊的結構和功能, 並極大地影響蛋白質的膜錨定能力、轉運和定位途徑、信號轉導以及蛋白質相互作用等. 多樣化的脂質結構和結合方式決定了脂修飾蛋白功能的複雜性, 這些脂修飾蛋白與其他已知或未知磷酸化修飾蛋白一起, 在細胞多層次交叉調控信號轉導通路中互相影響, 協同作用, 從而實現對生理活動的精細調控. 開展蛋白質翻譯後脂修飾及其相關磷酸化修飾分析是揭示微生物感染、免疫調節、 腫瘤發生髮展等機制的重要途徑, 對發現和篩選疾病標誌物以及挖掘新型藥物靶標具有重要意義。

8、詹顯全 教授

中南大學湘雅醫院

演講題目

Revival of 2DE-LC/MS in proteomics and its potential for large-scale study of human proteoforms

演講摘要

Two-dimensional gel electrophoresis coupled with liquid chromatography/mass spectrometry (2DE-LC/MS) is a classic and conventional approach to separate and identify proteins in a proteome. However, this approach is conventionally looked upon as a seemingly 「low-throughput」 technique because only one to two proteins per 2D spot are often achieved; thus, it has gradually dimmed in the field of proteomics compared to seemingly 「high-throughput」 bottom-up non-gel approaches such as isobaric tags for relative and absolute quantification (iTRAQ), peptide tandem mass tag (TMT), stable isotope labeling of amino acids in cell culture (SILAC), and label-free. With the rapid development and application of high-sensitivity mass spectrometry in proteomics, an average of over 50 or even hundreds of proteins can be identified in every 2D gel spot in an analysis of a complex human proteome, mostly low-abundance proteins, and 2DE-LC/MS can detect the protein species, to break through the conventional concept of 2DE-LC/MS, and assist its revival in the field of proteomics. Splicing and post-translational modifications are fundamental to the proteome, and are the main factors to clarify proteoforms, which enrich the concept of the proteome. The top-down and high-throughput nature of stable isotope-labeled 2DE-LC/MS for the detection, identification, and quantification of proteoforms provides a solid methodological support for the large-scale study of human proteoforms and disease-related proteoforms to clarify mechanisms of a disease and to discover reliable biomarkers for the prediction, diagnosis, and prognostic assessment of a disease.

9、陳策實 研究員

中科院昆明動物研究所

演講題目

蛋白質泛素化修飾和乳腺癌靶向治療

演講摘要

蛋白質泛素化修飾調節細胞的周期、凋亡、遷移等每一個過程。多個泛素連接酶如Mdm2,VHL, BRCA1，SKP2等和腫瘤發生髮展緊密相關，Mdm2抑製劑已經進入臨床抗癌試驗。我們前期研究發現E3泛素連接酶WWP1和SCF-Fbw7促進KLF5泛素化降解，去泛素化酶BAP1可以逆轉這個過程。E3泛素連接酶RNF126/BCA2通過促進p21泛素化降解促進癌細胞周期。E3泛素連接酶HECTD3通過修飾多個底物蛋白促進乳腺癌細胞生存和轉移。這些酶為靶向治療提供了新的靶點。

10、夏鋼

浙江新碼生物醫藥有限公司技術總監

演講摘要

抗體偶聯藥物ADC的作用機制相對簡單，但臨床上市的ADC藥物卻不多，可能與傳統ADC的偶聯技術及選用的linker和毒素小分子都有聯繫。ARX788是一個使用非天然氨基酸技術實現定點定量偶聯的靶向HER2受體的ADC產品，具有均一性好，體內代謝穩定，活性高等特點。這些特徵與ARX788的穩定偶聯和非斷裂型linker相關。目前ARX788在臨床一期研究階段，已初步觀察到部分受試者受益現象。

11、吳辰冰

上海岸邁生物科技有限公司總裁

演講題目

A Tetravalent Bispecific Antibody with Strong Activity in Inducing Target Degradation and Tumor Regression

演講摘要

By targeting multiple disease mediators simultaneously, bispecific antibodies (bsAb) show distinguished clinical benefit compared to monoclonal antibodies (mAbs). Various bsAb structures have been described and several being investigated for clinical usage. We have developed a new bispecific design, named Fabs-in-tandem immunoglobulin (FIT-Ig), in which two Fabs are fused directly in a crisscross orientation without any mutations or use of peptide linkers. This unique tetravalent design provides a symmetrical IgG-like bispecific molecule with correct association of 2 sets of VH/VL pairs, exhibiting excellent drug-like properties, in vitro and in vivo functions, as well as manufacturing efficiency for commercial development. EMB-01 is a FIT-Ig molecule targeting both cMet and EGFR, and shows strong tumor inhibition in various PDX tumor models as well as a unique activity in inducing degradation of both target receptors. EMB-01 is current in Phase I development.

12、譚文松 教授

華東理工大學上海倍諳基生物科技有限公司董事長

演講題目

應用於抗體藥物產業化的動物細胞大規模培養技術

演講摘要

動物細胞大規模培養技術在抗體類藥物的研發和工業化生產中具有廣泛的應用，已成為當今國際生物醫藥產業發展的主流技術。本文圍繞抗體類藥物高效工業化生產過程開發、優化和放大等產業化核心問題，結合相關成功案例，重點介紹了動物細胞無血清/無蛋白培養基設計開發、高密度培養過程優化、生物反應器放大強化和優化操作以及產品結構與質量屬性調控等關鍵技術及其應用。

13、任進 研究員

中國科學院上海藥物研究所中心主任

演講題目

新型抗體藥物的臨床前安全性評價面臨的問題和應對策略

演講摘要

近幾年來，隨著生物醫藥研發技術能力和水平的提高，新型抗體類藥物不斷湧現，已經有多個、多種類的新型抗體藥物研發成功，因此也越來越受到眾多新葯研發企業的關注和研發的熱潮。如抗體藥物偶聯物（ADC）是其中最具有獨特特徵的新型抗體類藥物。ADC（Antibody Drug Conjugates）抗體藥物偶聯物是一類新穎的治療藥物，它是由單克隆抗體和強效毒性藥物（toxic drug）通過生物活性連接器（linker）偶聯而成，是一種定點靶向癌細胞的強效抗癌藥物。由於其對靶點的準確識別性及非癌細胞不受影響性，極大地提高了藥效並減少了毒副作用，未來將成為治療疾病的重要手段，正日益受到新葯研發工作者的關注。根據全球知名市場調研公司Research & Markets發布的一份新報告，未來10年ADC市場將經歷飛速發展，目前全球進入臨床階段的ADC約60多種，預計將有7-10個ADC新葯上市，2024年ADC市場將達到100億美元。

由於ADC藥物主要是由小分子強效毒性藥物和單克隆抗體，通過linker偶聯而組成，因此臨床上常見的劑量限制性毒性是：中性白細胞減少、血小板減少，末梢神經和肝臟損傷，以及皮膚、胃腸道反應等。臨床前動物實驗常見的毒性反應有：免疫抑制引起的多發的炎症反應，免疫原性和免疫毒性，以及胃腸道、肝臟毒性等。由此而來，ADC藥物研發目前面臨的最大的問題和挑戰：藥物設計上合適的靶點、抗體的選擇？小分子毒物的選擇？linker的選擇？DAR是多少？臨床前成藥性上，藥效、葯代和安評的效益和風險評估？以及臨床試驗上的進一步驗證，都充滿了眾多的難題和挑戰。

本次演講內容主要側重於ADC新型抗體藥物的臨床前葯代動力學和安全性評價等多方面，結合中科院上海藥物所安評中心已經完成的多項不同類型的ADC藥物，積累了多年研究經驗，特別是在ADC藥物生物分析方法開發和檢測的技術優化上，以及安評實驗的設計上，不但完成了多個ADC項目，而且還有新穎機制的雙功能抗體、單克隆抗體等多個實例和大家分享，並以成功申報美國、歐洲和國內的臨床試驗。進一步將探討其臨床前成藥性出現的共性和特性問題，為臨床試驗提供安全有效的依據，也為藥物設計提供重要參考。

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