卡瑞利珠單抗點亮CSCO創新藥專場！打破晚期肝癌和經典霍奇金淋巴瘤治療瓶頸

我國自主研發PD-1單抗卡瑞利珠單抗，用於晚期肝癌二線和複發/難治性經典霍奇金淋巴瘤治療療效顯著。

來源丨醫學界腫瘤頻道

2018年9月20日下午，CSCO創新藥物臨床研究數據專場在北京CSCO基金會理事長秦叔逵教授、北京大學腫瘤醫院副院長郭軍教授以及北京大學腫瘤醫院副院長沈琳教授的主持下，於廈門國際會議中心盛大召開。

秦叔逵教授和郭軍教授

創新藥物臨床研究數據專場是今年CSCO年會新增的特別專場，主要是研發之中的新葯、新產品在不影響保密的情況下，提前將Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗的初步結果在大會上公布，目的在於促進同行間互相學習。作為學會歷史上的一次創舉，當天上午的開幕式中，CSCO理事長李進教授對此表示了高度關注和期待，「希望我們未來不僅吸引中國的創新數據，也能夠吸引全球的創新數據到CSCO的平台上來展示。」

首先跟大家見面的就是由我國恆瑞自主研發的PD-1抑製劑卡瑞利珠單抗。秦叔逵教授和北京大學腫瘤醫院林寧晶教授分別報告了卡瑞利珠單抗在晚期肝細胞性肝癌（HCC）和複發/難治性經典霍奇金淋巴瘤（CHL）中的臨床試驗進展。

一

初戰告捷！卡瑞利珠單抗二線治療國人晚期肝癌，療效優越安全性可控

秦叔逵教授作主題報告

眾所周知，原發性肝癌為我國第四高發常見腫瘤，在腫瘤相關死亡率中排第三位。而HCC為主要的肝癌類型，佔比達到85%-90%。由於HCC起病隱匿，多數患者在診斷時已為晚期，加上部分患者合併基礎肝病，導致無法進行手術或局部治療。

目前我國晚期HCC的抗腫瘤治療中，一線標準治療藥物少，可選方案僅有索拉非尼、含奧沙利鉑的系統化療。而與歐美和日本肝癌的發生主要基於HCV感染不同，我國肝癌患者80%來源於HBV感染，臨床表現與藥物療效差異明顯，導致索拉非尼等治療客觀緩解率低，生存獲益有限。

一線治療失敗後，儘管相當一部分患者求生慾望強烈，但二線標準治療捉襟見肘，且藥物可及性差，臨床對新的抗腫瘤藥物需求十分迫切。

如今免疫治療炙手可熱，誰都能分一杯羹，說不定值得一試。事實上，國外PD-1單抗單葯治療HCC已初步顯示出較好的有效性和安全性，與其他系統治療相比，免疫檢查點抑製劑顯著提高患者客觀緩解率、且緩解時間持久，總生存期顯著延長。基於此，FDA在去年已經批准納武利尤單抗二線治療HCC。

那麼我國自主研發的PD-1單抗卡瑞利珠單抗效果如何呢？是騾子是馬，拉出來溜溜。

該研究為卡瑞利珠單抗二線治療國人晚期HCC的前瞻性、隨機、平行對照、全國多中心Ⅱ期臨床試驗。從2016年11月15日至2017年11月16日，共入組217例受試者（本次納入數據分析的患者為186例），入組標準為經組織學確認的晚期HCC、接受過索拉非尼和/或奧沙利鉑為主的系統化療治療失敗或不可耐受、不適合手術及局部治療、Child-Pugh A或B（≤7）、至少有一個可測量病灶、ECOG為0-1分。

需要特別指出的是，與其他同類研究相比，本次研究入組患者基線狀況更差。首先本研究中患者年齡相對較輕（平均48歲，其他研究平均年齡63-68歲），而我們知道，在大部分惡性腫瘤、尤其是肝癌中，患者越年輕，惡性程度越高，預後越差。此外，卡瑞利珠單抗入組患者具有更高的HBV病毒感染比例，達到84.9%，更符合我國肝癌國情，而同類研究HBV病毒感染相關肝癌僅為21%-38%。另外在既往治療史方面，本研究納入更多接受過二線及以上系統治療的患者，達到25.8%（其他研究為0%或19%）。

所有入組患者按1：1比例分別進入卡瑞利珠單抗（3mg/kg，iv.gtt，q2w）2周方案和卡瑞利珠單抗（3mg/kg，iv.gtt，q3w）3周方案，6周為一個治療周期，直至疾病進展、出現不可耐受的毒性反應、或撤回知情同意。

秦叔逵教授強調，對於HBV病毒感染者，在臨床試驗過程中，均繼續或開始全程、規範化抗病毒治療。

本次報告的數據截止日期為2018年5月16日。主要研究終點為客觀緩解率（ORR），6個月總生存（OS）率；次要研究終點為疾病控制率（DCR）、緩解持續時間（DOR）、至疾病進展時間（TTP）、無進展生存期（PFS）、OS、安全性。

接下來一起檢驗下卡瑞利珠單抗二線治療HCC的生存數據。

主要研究終點：ORR為15.1%，6個月OS率達到76.3%

根據盲化獨立中心評審（BICR）的評估結果，所有患者的ORR為15.1%，其中兩周（q2w）方案的ORR為13.0%，三周（q3w）方案ORR達到17.0%。

在6個月OS率分析中，所有患者6個月OS率為76.3%，其中q2w方案為79.3%，q3w方案為73.4%。

次要研究終點1：DCR、中位至緩解時間（TTR）、中位DOR

根據BICR評估結果：

所有患者DCR為46.2%；中位TTR為2個月；中位DOR尚未達到。仍有一部分患者在緩解中[21/28（75%）]。

次要研究終點2：中位TTP

在至疾病進展時間TTP分析中，根據BICR，所有患者中位TTP為3.1個月，q2w方案為3.2個月，q3w方案為2.1個月。

次要研究終點3：中位PFS

中位PFS分析數據顯示：所有患者中位PFS為2.1個月，q2w方案為2.3個月，q3w方案為2.1個月。

次要研究終點4：中位OS

截至數據分析，在186例受試者中，共出現67（36.0%）例死亡，中位OS尚未達到。根據Kaplan-Meier法擬出OS曲線，估算中位OS為15.6個月。

與其他研究相比，客觀緩解和生存獲益相當

儘管與同類研究相比，患者的基線狀況較差，但卡瑞利珠單抗的客觀緩解和生存獲益毫不遜色。

• 在客觀緩解率中，卡瑞利珠單抗的ORR為15.1%，而納武利尤單抗、帕博利珠單抗和瑞戈非尼的ORR分別為14.3%、16.3%、11%。

• 在6個月OS率方面，卡瑞利珠單抗的6個月OS率為76.3%，帕博利珠單抗為77.9%（納武利尤單抗未分析6個月OS率），6個月OS率基本相當。

• 在中位OS數據中，卡瑞利珠單抗的中位OS尚未達到（Kaplan-Meier法估算值為15.6個月），納武利尤單抗、帕博利珠單抗和瑞戈非尼的中位OS分別為15.1個月、12.9個月、10.6個月。

藥物不良反應可管控，反應性皮膚毛細血管增生症（CCEP）與療效正相關

在安全性分析中，91.4%的患者出現了至少一次不良反應，3級及3級以上不良反應發生率較低，為20.4%，沒有患者因不良反應退出臨床試驗。

值得注意的是，在186例受試者中，共126例（67.7%）患者出現了1-2級CCEP，其中80%以上為1級，癥狀較輕。多始發於治療第一周期內（72.2%），未發現食管、胃腸粘膜CCEP，無消化道出血風險。

秦叔逵教授指出，CCEP的發生可能是由於免疫應答的重新激活，改變了促進/抑制血管生長因子之間的平衡，引起皮膚毛細血管內皮細胞的異常增生，屬於免疫應激性反應。聯合抗血管生成靶向藥物可以降低CCEP的發生，不過仍值得進一步研究明確。

非常有意思的是，研究者進一步分析發現，發生CCEP與客觀療效存在一定的正相關性。

從上圖可以看出，出現部分緩解（PR）和疾病穩定（SD）的患者，CCEP的發生率也相對較高；相反，在疾病進展（PD）的患者中，未發生CCEP的比例較高。

PD後繼續用藥，患者生存獲益更佳

另外研究者對比了PD後繼續用藥和未繼續用藥患者的6個月OS率，發現PD後繼續用藥患者的6個月OS率為74.5%，未繼續用藥為54.5%。結果提示，疾病進展後繼續用藥仍能帶來生存獲益。

結論梳理

最後，我們再梳理一下本次彙報研究的主要結論。

首先，對既往索拉非尼或以奧沙利鉑為主的化療治療失敗或不耐受的國人晚期HCC患者，採用卡瑞利珠單抗進行二線及以上治療有效性較好。

• 即使在受試者基線狀態更差的情況下，卡瑞利珠單抗顯示出與其他二線治療藥物不相上下的療效（ORR：15.1% vs. 11%-17%）及6個月的生存獲益（6個月OS率：76.3% vs. 77.9%），且兩周給葯和三周給藥方案療效和安全性無明顯差異。

• 至數據截止日，中位隨訪8.8個月，大部分獲得緩解的受試者仍在持續緩解中（75%），緩解開始時間較早（中位TTR：2.0個月），顯示出持久的抗腫瘤活性，mDOR和mOS均為達到。

其次，對既往索拉非尼或以奧沙利鉑為主的化療治療失敗或不耐受的國人晚期HCC患者，採用卡瑞利珠單抗進行二線及以上治療的安全性較好。

• 治療藥物相關不良反應的發生率與二線標準治療藥物相當（所有級別：91.4% vs. 73%-93%；3-4級：20.4% vs. 25%-50%）。

• 不良反應發生譜與同類藥物類似，僅免疫相關不良反應CCEP發生率較高，多為1-2級，不過分析發現CCEP的發生與客觀療效存在較強的正相關。

另外按照RECIST1.1標準評價疾病進展後，繼續用藥仍能帶來生存獲益。

二

進駐又一城池！卡瑞利珠單抗治療複發/難治性經典霍奇金淋巴瘤療效顯著

林寧晶教授作主題報告

上一項研究中，我們驚喜地看到，卡瑞利珠單抗在一線治療失敗的HCC中，仍能力挽狂瀾，獲得與國外同類藥物相當的療效和安全性。那麼在令人頭疼的複發/難治性經典霍奇金淋巴瘤中，卡瑞利珠單抗能否越戰越勇呢？

不著急，先來了解下什麼是複發/難治性經典霍奇金淋巴瘤。

霍奇金淋巴瘤（Hodgkin『s lymphoma，HL）是淋巴系統的一種獨特的惡性疾病，開始常發生於一組淋巴結，以頸部淋巴結和鎖骨上淋巴結最為常見，然後擴散到其他淋巴結或結外器官、組織，好發於兒童和青年人。霍奇金淋巴瘤中95%為經典霍奇金淋巴瘤（CHL）。

對於早期CHL，標準的放化療聯合即可以使患者獲得較好的長期生存。而晚期CHL患者如果不治療或單葯化療，存活率非常低。隨著聯合化療的發展，ABVD（多柔比星+博來黴素+長春新鹼+氮烯咪胺）、BEACOPP等方案可以顯著提高緩解率，成為晚期CHL主要的一線化療方案。

但遺憾的是，儘管初始治療後大部分患者能夠治癒，仍有10%-30%的患者會複發，最終發展為複發或難治性CHL。目前複發或難治性CHL二線治療失敗後缺乏有效的挽救手段——儘管自體造血幹細胞移植（Auto-HSCT）是CHL的標準挽救治療 ，但在國內普及率不高；而單克隆抗體藥物Brentuximab vedotin（BV）雖能顯著延長患者總生存，但尚未在我國上市。

這也不行，那也不通，簡直窮途末路……複發難治性CHL只能束手無策了？

這時候免疫治療就要上線了。機智的研究者發現，CHL細胞具有9p24.1細胞遺傳學異常，這使得PD-1配體PD-L1和PD-L2過表達，為PD-1/PD-L1抑製劑治療提供了理論基礎。而在美國，FDA已經批准PD-1抗體納武利尤單抗和帕博利珠單抗用於複發難治性CHL治療。

看來咱們也要迎頭趕上了！本次CSCO創新藥物臨床研究數據專場，林寧晶教授就報告了卡瑞利珠單抗單葯治療複發或難治性CHL的開放、單臂、多中心、Ⅱ期臨床研究。

該研究由北京大學腫瘤醫院朱軍教授和江蘇省腫瘤醫院馮繼鋒教授領銜、國內14家研究中心共同參與，初步研究結果顯示：卡瑞利珠單抗在既往接受過至少二線系統性治療的複發/難治性CHL中療效優越，ORR達到84.8%，且安全性可控。

研究共納入75名18歲及以上的複發/難治性CHL患者，所有患者均為自體造血幹細胞移植後或≥2線全身化療不適合造血幹細胞移植的複發或難治CHL，有可測量病灶，且重要臟器功能基本正常。

受試者按要求靜脈注射卡瑞利珠單抗200mg/次，每兩周一次，直至疾病進展或出現不能耐受的毒性，根據Lugano標準評估療效。主要研究終點為基於2014 Lugano標準的ORR（獨立審查委員會，IRC），次要研究終點為ORR（研究者判定）、DOR、TTR、PFS、OS以及安全性。

本次分析數據截止至2018年3月18日（末例受試者入組後6個月）。75例受試者均已接受≥1個劑量的卡瑞利珠單抗治療，納入安全性分析。66例受試者納入有效性分析。

在根據IRC評價的有效性分析中：

• 共56例患者達到客觀緩解，ORR為84.8%。其中20例患者出現完全緩解（CR），CR率為30.3%；36例患者達到PR，PR率為54.4%。

• 另外有8例患者達到SD，SD率為12.1%。2例患者出現PD，PD率為3.0%。

下圖為研究者對所有患者進行的靶病灶腫瘤負荷變化情況分析，可以看到，絕大多數患者都出現了顯著的腫瘤退縮。

不良反應較輕，安全性良好

作為一項Ⅱ期臨床研究，除了觀察藥物的有效性之外，安全性分析也尤為重要。

在該項研究中，98.7%的患者均出現了至少一次不良反應，不過大多數不良反應均較輕，3級及3級以上不良反應的發生率僅為13.3%。在1-2級不良反應中，皮膚毛細血管增生症（CCEP）發生率相對較高（97.3%），不過癥狀都較輕，並且大約半年後會自動消退。

總結這項研究目前的主要結論：

• 卡瑞利珠單抗在既往接受過至少二線系統性治療的複發/難治性CHL患者中顯示出很好的療效，ORR達84.8%，CR達30.3%。

• 卡瑞利珠單抗單葯在複發/難治性CHL患者中安全性良好，不良反應可耐受。除反應性皮膚毛細血管增生症外，其他常見的不良事件與同類產品相當。而反應性皮膚毛細血管增生症癥狀均較輕，並且在大約半年後會自動消退。

• 該研究將進一步隨訪以評估卡瑞利珠單抗療效的持續性以及長期用藥的安全性。

儘管以上兩項研究仍在進行當中，但從目前的數據來看，卡瑞利珠單抗無論在晚期肝癌還是複發/難治霍奇金淋巴瘤領域，都充滿了治療潛力；與國外同類藥物相比，卡瑞利珠單抗也毫不遜色。我們非常期待，在臨床研究數據完全成熟之時，卡瑞利珠單抗將可能帶來的生存獲益和臨床意義。

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