搖滾歌手臧天朔因肝癌去世，你了解肝癌嗎？不妨看看這些研究進展

1.科學家發現防止肝損傷惡化為肝癌的新靶標

DOI: 10.1172/JCI98156.

所有組織發生損傷或者壓力時都會產生炎症，炎症也是肝纖維化的關鍵過程。靶向慢性失控的炎症是防止肝損傷和纖維化進展的一種策略。而近日來自奧古斯塔大學的研究人員發現髓樣細胞觸發性受體1(TREM1)，一個炎症放大因子會通過加劇肝臟炎症和肝纖維化而促進肝病進展。

在肝臟中，TREM-1隻在肝臟巨噬細胞和單核細胞中表達，而在四氯化碳誘導的慢性肝損傷和纖維化小鼠模型中，肝臟枯否細胞、循環單核細胞及單核細胞來源的巨噬細胞上高表達。TREM-1信號促使炎前信號因子產生並使炎症細胞滯留在損傷部位。

清除TREM-1可以降低肝損傷、炎症細胞浸潤以及肝纖維化。而利用表達TREM-1的枯否細胞重建的TREM-1缺陷的小鼠卻會維持招募炎症細胞和肝損傷。

研究人員還發現肝纖維化病人纖維化區域浸潤的TREM-1陽性的枯否細胞和單核巨噬細胞數量顯著增加。

總體而言，這些研究結果表明TREM-1在肝損傷和肝纖維化中扮演重要角色，TREM-1是枯否細胞激活的關鍵調節因子，會加劇慢性肝臟炎症反應、活化肝衛星細胞，因此該研究揭示了一種促進肝纖維化的新機制。

2. PLoS Biology：科學家發現肝癌細胞特殊「開關」 未來有望開發新型肝癌療法

DOI: 10.1371/journal.pbio.2005599

近日，一項刊登在國際雜誌PLOS Biology上的研究報告中，來自帝國理工學院的研究人員通過研究發現了一種新型的細胞機制或能用來靶向作用腫瘤組織；這種新發現的「開關」能夠控制兩種蛋白質的活性，即腫瘤抑制子DLC1（deleted in liver cancer-1）和talin蛋白，這兩種蛋白質均能控制癌細胞是否會擴散到機體其它部位，但目前研究人員並不清楚這兩種蛋白質的具體作用機制。

這項研究中，研究人員通過研究發現，talin蛋白隨著運動而不斷展開的方式或許是DLC1活性的決定因素，因此其在肝細胞癌的發生過程中非常重要。在合適的條件下，比如特定的基因激活或機體免疫系統功能下降時，癌細胞就會遷移或轉移到其它組織中去，從而就會促進癌症擴散，一旦癌症擴散到機體的次級位點，研究人員就很難應對了，因此，有效預防癌症是研究人員首先要進行的。

該研究能幫助研究人員理解腫瘤細胞遷移的方式，同時也能為研究人員尋找有效的手段來靶向作用並抑制癌症的擴散，尤其是肝細胞癌；研究者Hernandez說道，我們的研究結果對於多項研究領域都具有一定意義，比如組織工程學、癌症研究、利用晶元進行的藥物試驗。

蛋白質的性能

就像被外力控制的骨架一樣，細胞也能對外力產生反應進而收縮和移動，諸如細胞骨架能內部結構能夠產生一定的力量來幫助癌細胞進行細胞遷移。talin蛋白能吸附到細胞膜，並在細胞內外構築「一座橋」，其會像彈簧一樣盤繞著，以便能夠及時感知並對機械力產生反應。這些力量就會改變talin蛋白的形狀，從而使得DLC1失活，以便其DLC1無法控制腫瘤抑制功能，從而就能促進癌症進展，目前研究人員並不清楚talin蛋白如何完成形狀改變這個過程。

研究人員對成纖維細胞中talin蛋白對運動產生反應的模式進行了研究，成纖維細胞能夠幫助癒合傷口並且修復損傷的組織，如果不施加抑制作用的話，成纖維細胞就會在肝臟中產生疤痕組織，從而誘發肝硬化和肝細胞癌。下一步研究人員將深入探究上述兩種蛋白質的具體應用價值，儘管目前研究人員僅在成纖維細胞中進行了相應研究，但本文研究中研究者所發現的所有分子在全身都能找到，後期研究人員希望能在其它組織中闡明這些蛋白髮揮作用的機制。

3.美國肝癌死亡率16年上升了44%，中國呢？

根據美國疾病防控中心（CDC）的一項最新報告，過去16年間美國肝癌死亡率上升了43%。

這項研究收集了美國2000-2016年間25歲以上成年人的信息。在此期間，肝癌從2000年的第九大致死癌症變成為2016年的第六大致死癌症。

「我認為死亡率如此急劇上升是很令人吃驚的。」拉什大學醫學中心腫瘤外科主任Sam G. Pappas博士說道。

在50個州中，華盛頓的死亡率最高，佛蒙特州的死亡率最低。

同時此期間全國更多的男性死於肝癌，男性的死亡率是女性死亡率的2-2.5倍。

肝癌發病率升高最多的年齡段是55-64歲，從2000年至2013年間上升了109%，此後保持平穩。

梅奧診所的研究人員表示，肝癌的風險因素包括HBV或者HCV的慢性感染、肝硬化、遺傳性肝病以及過量飲酒。

Pappas表示這些數據表明現在需要對肝癌高風險人群進行早期篩查。這些病人應該規律地看醫生，諮詢風險因素並進行規律的檢查。

「肥胖也是一個重要的風險因素，但是常常被忽視。」他補充道。長期肥胖會導致脂肪肝，而這是肝損傷的第一大誘因。

4.Nature子刊： 發現兒童惡性肝癌的潛在治療靶點

DOI: 10.1038/s42003-018-0077-8

肝母細胞瘤（Hepatoblastoma，HBL）是一種在孩子3歲前發病的惡性兒科肝癌。肝癌中常見的一種現象是腫瘤抑制蛋白（tumor suppressor proteins ，TSPs）減少。

但是在一項最近發表於nature子刊《Communications Biology》的研究中，研究人員卻發現侵襲、耐葯的HBLs中的TSPs水平升高。通常來講，經典表型的HBL病人的TSP水平會降低，但是患侵襲性HBL的病人的TSPs水平會升高，這些TSPs經歷過轉錄後修飾，導致其抑制癌症的活性消失。

在該研究中，研究人員發現侵襲性HBL病人體內特殊的侵襲肝癌結構域（aggressive liver cancer domains，ALCDs)會被PARP1介導的染色體重塑過程激活，導致修飾過的TSPs表達升高以及額外的癌信號通路激活：WNT信號通路和beta-連環蛋白。而抑制PARP1可以抑制ALCDs活化並使相應基因的表達恢復正常，從而降低細胞的增殖。

該研究表明PARP1激活是侵襲性HBL發展的一種機制，也進一步表明FDA已經批准的PARP1抑製劑也許可以用於治療患侵襲性HBL的病人。

5.J Immunol：肺部氣道細胞或能促進肝癌細胞向肺部擴散

DOI: 10.4049/jimmunol.1700544

肝細胞癌(HCC)是一種最常見的肝癌，其也是全球引發癌症患者死亡的第三大原因，儘管肝細胞癌患者能從多種診斷和療法中獲益，但其平均壽命仍僅有16.2個月，而癌細胞擴散到肺部的患者的生存期僅有不到6個月時間。當腫瘤細胞從肝臟進入到血液中就預示著癌症肺轉移開始了，這個過程涉及了一系列腫瘤和宿主之間的細胞反應，但目前研究人員並不確定其中所涉及的具體分子機制。

近日，一項刊登在國際雜誌the Journal of Immunology上的研究報告中，來自日本金澤大學的科學家們通過研究詳細調查了肺部中兩種不同類型的白細胞（巨噬細胞）及和癌症轉移小鼠模型炎症相關的多種分子在肺部中所扮演的關鍵角色，相關研究或為後期開發有效抑制癌症的新型療法提供了新的思路和希望。

通過將小鼠的肝細胞癌細胞系注射到小鼠靜脈中就能製造出用作研究的動物模型，從而也能促進小型轉移性肺部結節的生長，其生長模式能夠模擬人類肝細胞癌的肺部轉移過程，通過監測癌細胞的轉移，研究人員在小鼠肺部中檢測到了兩種類型的巨噬細胞，即間質巨噬細胞（IMs）和肺泡巨噬細胞（AMs）。

研究者Takuto Nosaka說道，間質巨噬細胞來自機體的循環系統，而且其能促進肺部腫瘤的生存和生長；相反，肺泡巨噬細胞則來自肺部肺泡的內襯組織，其主要參與癌細胞的轉移，但其在肺部轉移中所扮演的具體角色研究人員並不清楚，但研究者們在模型中觀察到肺泡巨噬細胞水平的增加或許就能夠證明其在疾病發生過程中所扮演的關鍵角色。

相比間質巨噬細胞而言，小鼠肺結節周圍的肺泡巨噬細胞能夠產生較多的炎性脂質白三烯B4（LTB4），LTB4能激活免疫細胞，直接促進人類和小鼠癌細胞增殖和侵襲能力，包括肝細胞癌細胞，肺泡巨噬細胞則能直接通過LTB4的分泌來促進轉移性肺部結節部位腫瘤細胞的生長。

下一步研究人員將會重點研究血液中的肺泡巨噬細胞如何被招募到肺部組織中，以及間質巨噬細胞如何控制上述過程，間質巨噬細胞能表達信號分子CLL2，而其受體CCR2能被肺泡巨噬細胞所表達，將上述兩種分子進行結合或能控制肺泡巨噬細胞的積累。

間質巨噬細胞和肺泡巨噬細胞的相互作用能夠通過LTB4的產生來促進癌細胞肺部轉移的進展，這或為研究人員提供了一種潛在的靶點來開發治療癌症轉移的新型療法。

6.Hepatology：南昌大學學者發現泛素樣蛋白破壞底物mRNA和蛋白一致性促進肝癌進展

doi.org/10.1002/hep.30105

最近，關於轉錄組-蛋白質組關係的研究表明某些基因存在mRNA/蛋白質表達的不一致，究其原因可能與蛋白質的翻譯後修飾有關。但是目前仍然沒有證據支持這一假設。Wnt誘導分泌蛋白1（WISP1）是β-catenin的下游靶基因，在腫瘤發生和進展過程中發揮重要作用，但是WISP1在不同腫瘤類型中的表達和作用並不一致。最近來自南昌大學的研究人員發現WISP1的一種蛋白翻譯後修飾導致該蛋白髮生蛋白/mRNA表達不一致，並進而影響肝細胞癌進展。相關研究結果發表在國際學術期刊Hepatology上。

在這項研究中，研究人員首先證實WISP1在肝細胞癌組織中顯著下調，是HCC病人不良預後的一個獨立預測因子，並且體內和體外實驗的證據均表明WISP1能夠抑制HCC細胞的增殖。更進一步的研究發現WISP1的低表達與FAT10的表達有關，FAT10是一個泛素樣蛋白，既可以發揮促進蛋白降解的功能也可以起到穩定作用，是參與蛋白翻譯後修飾的一個重要蛋白。

研究人員發現FAT10的過表達能夠通過FAT10修飾（FAT10ylation）促進WISP1降解進而降低WISP1表達促進HCC細胞增殖。有趣的是，研究人員還發現FAT10過表達會導致WISP1發生蛋白/mRNA表達的不一致，出現WISP1蛋白水平下降而mRNA水平增加的情況。研究人員對其中的機制進行了研究發現FAT10能夠同時發揮促進底物穩定和促進底物降解的功能，FAT10過表達會通過穩定beta-catenin促進WISP1 mRNA表達，並直接促進WISP1蛋白髮生降解。總的來說，這些結果表明FAT10過表達會導致WISP1出現mRNA和蛋白表達的不一致，因此通過下調WISP1的蛋白水平促進HCC進展。

7.Cancer Res：長征醫院學者發現新的肝癌診斷標誌物和潛在治療靶點

DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-17-3896

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是一種高死亡率的原發性肝癌，也是肝硬化患者死亡的主要原因，肝癌的分子發病機制非常複雜且具有異質性，雖然經過多年努力，肝細胞癌的診斷和治療都已經發生了重大變化，但仍然缺少穩定可靠的診斷標誌物和治療靶點。

SHP-1也叫做PTPN6，是一種非受體型蛋白酪氨酸磷酸酶，之前研究證明該分子作為炎症的負調控因子發揮作用。越來越多的證據表明SHP-1能夠抑制肝細胞癌的進展，但是SHP-1在肝癌發生過程中的作用還不清楚。最近來自上海長征醫院的研究人員在國際學術期刊Cancer Research上發表了他們的最新發現，提示SHP-1或可用作肝細胞癌診斷標誌物，還有望成為治療肝細胞癌的新靶點。

在這項研究中，研究人員發現SHP-1的表達水平在人肝細胞癌組織中顯著下調，低於非癌變組織並且與腫瘤直徑以及血清AFP水平呈負相關關係。SHP-1表達水平降低還與受HBV感染的肝細胞癌病人的整體生存時間更短存在相關性。

研究人員發現過表達SHP-1能夠抑制肝癌細胞的增殖，遷移，侵襲和腫瘤形成能力，敲低SHP-1能夠增強癌細胞的惡變表型，並且在肝臟細胞中敲除Ptpn6基因能夠增強DEN誘導的肝癌形成以及原發肝癌的轉移。更進一步的研究表明，通過腺病毒過表達SHP-1能夠對肝癌小鼠模型發揮治療作用。除此之外，研究人員還觀察到SHP-1可以抑制JAK/STAT，NF-kB和AKT信號途徑的激活，但是並不會影響肝細胞的MAPK信號途徑。

總的來說，這些數據表明SHP-1是抑制肝癌發生和肝細胞癌進展的一個腫瘤抑制因子，SHP-1或可成為一個新的診斷標誌物和治療肝細胞癌的潛在靶點。（生物谷Bioon.com）

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