肺腺癌罕見驅動基因：如何進行靶向治療？

BRAF、MET、RET、HER2、NTRK都是肺腺癌的少見驅動基因，針對這些驅動基因，靶向治療有哪些最新進展？

作者丨Cloudy

來源丨醫學界腫瘤頻道

內容提要

1.肺腺癌的驅動基因亞型與預後

2.肺腺癌與罕見驅動基因：BRAF、MET、RET、HER2、NTRK

• 分子流行病學現狀

• 靶向治療研究進展

在2018年CSCO年會上，來自上海交通大學附屬胸科醫院的韓寶惠教授作了「肺腺癌其它少見驅動基因的靶向治療」的分享。

一

肺腺癌不同驅動基因亞型簡介

目前已知的肺腺癌驅動基因有ALK、KRAS、EGFR、HER2、ROS1等，驅動基因與患者的預後息息相關。NCCN2018版肺癌診治指南推薦使用多靶點檢測技術對轉移性NSCLC進行分子檢測，以明確患者的驅動基因類型以便後續的精準治療。

目前的文獻報道表明，驅動基因陽性的肺腺癌患者，經過多學科的綜合治療，總生存期（OS）在3.5年以上。

目前中國已經獲批的晚期NSCLC靶向藥物一覽：

二

BRAF驅動基因陽性的與肺腺癌的治療

1.BRAF驅動基因陽性流行病學情況

分子流行病學研究顯示，在法國的NSCLC患者BRAF驅動基因突變的患者約佔1.4%（N=17664），在美國肺腺癌患者中則佔1.6%（N=733）。我國作為肺癌的發病大國，1.4%~2%的比例對我於我國來說也是一個涉及數萬人的群體。因此這一驅動基因的突變及其在臨床中的篩選工作值得我們重視。

2.BRAF基因抑製劑——Dabrafenib與Trametinib作用機制

BRAF基因參與主導了肺癌細胞新生血管生成和轉移，使用小分子酪氨酸酶抑製劑可對該驅動基因的表達進行抑制。

3.針對BRAF基因的相關臨床研究

BRF113928是一個隊列研究，該研究中包括A、B、C三個隊列。

隊列中患者特徵：

• A組患者：IV期NSCLC患者，BRAF V600E突變，既往接受過≥1周期的鉑類藥物化療方案，ECOG PS評分 0-2；

• B組患者：IV期NSCLC患者，BRAF V600E突變，既往接受過1-3周期預治療（≥1周期的鉑類藥物化療方案），ECOG PS評分 0-2；

• C 組患者：IV期NSCLC患者，BRAF V600E突變，既往未接受過預治療，ECOG PS評分 0-2。

干預措施：

• A組：使用Dabrafenib單葯 150mg BID；

• B組：使用Dabrafenib單葯 150mg BID + Trametinib 2mg QD；

• C組：使用Dabrafenib單葯 150mg BID + Trametinib 2mg QD。

研究結果：

A組中客觀緩解率（ORR）達33%，無進展生存期（PFS）達5.4個月。

B組中ORR達63.2%，mPFS達9.7個月。聯合治療獲益更高。

C組中ORR達64%，中位PFS達10.4個月。

小結

鑒於Dabrafenib+Trametinib獲益明顯， 2018年6月22日，FDA宣布批准 dabrafenib聯合 trametinib用於治療攜帶 BRAE V600E突變的轉移 NSCLC。

三

MET驅動基因陽性的與肺腺癌的治療

1.MET驅動基因與NSCLC

MET驅動基因的突變包括三種形式：MET基因的過表達（25-75%）、MET蛋白的擴增（3%-7%）、MET 14外顯子的跳躍性突變（3%）。MET 14驅動基因突變已經成為克唑替尼、Capmatinib等小分子酪氨酸酶抑製劑的治療靶點。

2.克唑替尼或 Capmatinib治療MET擴增的NSCLC研究結果：

2014年發表於JCO上的相關研究結果顯示針對MET高表達（hi≥5），使用克唑替尼可使患者ORR獲益達40%，PFS達6.7個月。

2016年發表於JCO上的相關研究結果顯示MET高表達（dMET GCN≥6），使用Capmatinib可使患者ORR獲益達47%。

2018年ASCO大會上，通過的相關研究結果，對克唑替尼治療MET擴增的NSCLC研究結果進行了更新，對於MET低表達NSCLC患者，使用克唑替尼進行治療，整體的ORR可達33.3%；對於MET高度表達的患者，整體ORR獲益可達40%。

3.靶向藥物治療MET14外顯子跳躍性突變的NSCLC研究結果：

（1）使用克唑替尼可使患者ORR獲益達39%

（2）使用Tepotinib可使患者ORR獲益達42.9%

四

RET驅動基因陽性的與肺腺癌的治療

1.RET驅動基因陽性的分子流行病學

RET驅動基因突變在肺腺癌中較為少見，在NSCLC中其突變率約為1%-2%。且多見於無吸煙史的年輕女性。

2.RET驅動基因陽性的治療研究進展

全球範圍內的既往研究表明，針對這一基因突變，治療的最佳反應率18%-37%之間，中位PFS在2.2-3.6個月之間，整體治療效果及獲益仍較小，目前新的探索仍在進行中。

（1）2018年ASCO大會上報道的3項相關研究

三項最近研究使用RET抑製劑均取得了50%以上的治療反應率，治療的PFS也較既往研究有所改善，但樣本量仍較小。

（2）LOXO-292相關研究

LOXO-292中顯現出了77%的治療反應率，值得進一步的擴大樣本探索。

五

HER-2驅動基因陽性的治療研究進展

1.HER-2驅動基因陽性的NSCLC患者特徵

• 性別：女性

• 年齡：60歲以下

• 其他：無吸煙史、肺腺癌多見

2.HER-2驅動基因陽性的NSCLC治療研究進展

（1）Dacomitinib

一項針對Dacomitinib的臨床試驗表明，Dacomitinib用於HER2陽性的NSCLC，ORR為12%。（樣本量3/26）

（2）Neratinib相關研究

一項針對Neratinib的臨床試驗表明，Neratinib聯合替西羅莫司用於HER2陽性的NSCLC，整體ORR為21%，中位PFS為4個月。（樣本量27）

（3）T-DM1相關研究

一項針對T-DM1的臨床試驗表明，T-DM1用於HER2突變的肺癌患者，ORR為44%（樣本量8/18）；用於HER2擴增的患者ORR為43%（樣本量3/7），PFS為7個月。

六

NTRK驅動基因陽性的治療研究進展

1.分子流行病學：

NTRK驅動基因突變多見於分泌性乳腺癌、幼兒纖維肉瘤、先天性中胚層腎瘤、腦橋間質瘤。NTRK驅動基因突變罕見於NSCLC，僅占約1%。

2.NTRK驅動基因陽性的NSCLC治療研究進展

（1）LOXO-101相關研究

一項針對LOXO-101的臨床試驗表明，LOXO-101用於TRK融合基因陽性的肺癌患者，獨立審查的ORR為75%。研究者評測的ORR則達80%（樣本量55）。

（2）一項針對Entrectinib的臨床試驗表明，Entrectinib用於NTRK1/3融合基因陽性的肺癌患者，獨立審查的ORR為100%（樣本量3）。

韓寶惠教授總結：

• 總體上看，BRAF、MET、RET、HER2、NTRK在NSCLC中是較為少見的驅動基因類型，目前相關臨床臨床研究已證實了針對這些驅動基因進行靶向治療的有效性，但限於目前研究的樣本量和規模，未來仍需要有更多更大型的研究提供證據支持。

• 雖然BRAF、MET、RET、HER2、NTRK這些驅動基因在NSCLC中的突變及過表達的佔比相對較低，但仍需要引起足夠的重視。作為一系列已經被證實的驅動基因，它們可推動未來相關靶向藥物的研究設計，促進NSCLC的精準治療。

• 使這部分少見乃至罕見的肺癌類型從過去的難治性肺癌改變為潛在可治性肺癌，這也是少見和罕見疾病靶點發現的意義所在。

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