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文章分享:MERS-CoV 4a蛋白通過抑制SG的形成,促進病毒的翻譯,從而導致病毒的有效複製

今天小編和大家分享一篇最近發表在病毒學權威期刊《Journal of Virology》上的文章,文章題目為「 Inhibition of Stress Granule Formation by Middle East

Respiratory Syndrome Coronavirus 4a Accessory Protein Facilitates Viral Translation, Leading to Efficient Virus Replication 」.

中東呼吸綜合征病毒(MERS-CoV)是典型的冠狀病毒,能夠導致呼吸衰竭,且病死率高,但目前尚無有效的抗病毒藥物和疫苗。應激顆粒(SG)的形成通常是由於應激所致的翻譯停止所致,SG的形成對病毒複製的影響因病毒而異,而SGs在冠狀病毒(CoV)複製中的意義尚不清楚。本研究探討了SGs在中東呼吸綜合征(MERS)-CoV複製中的生物學作用。數據表明,MERS-CoV 4a輔助蛋白通過與雙鏈RNA結合,抑制蛋白激酶R(PKR)介導的真核起始因子2亞基磷酸化而抑制SG的形成,促進了病毒mRNAs的翻譯,從而產生了更加高效的病毒複製。

本文首先確定MERS-CoV-Δp4(缺失ORFs 4a and 4b)能夠在HeLa/CD26 細胞中引起SG,從而進一步對比野生型與缺失型在Vero與HeLa/CD26的生長曲線,發現SG能夠抑制病毒的複製。MERS-CoV-Δp4在HeLa/CD 26細胞中的複製激活了PKR,誘導eIF2α磷酸化和強烈的翻譯抑制,從而導致SG的形成,在MERS-CoV-wt感染的HeLa/CD 26細胞中,4a介導的PKR激活抑制可能會阻止eIF2α磷酸化,允許病毒和宿主進行翻譯,從而阻止SG的形成。在MERS-CoV-Δp4感染HeLa/CD 26細胞中具有固有抗病毒反應。

作者提出假設SG的形成誘導天然免疫反應的激活,從而抑制病毒的複製,或者病毒mRNAs儲存在SGs中,無法翻譯,從而導致病毒翻譯效率低下。在提出後作者也針對相應的問題進行了不同的試驗。作者首先證明MERS-CoV mRNAs 不局限於SGs中。作者利用熒光原位雜交(FISH)技術將探針與所有病毒mRNAs結合在一起,對病毒mRNAs進行了可視化分析,發現病毒mRNAs和eIF4A缺乏清晰的共定位,這表明大多數病毒mRNAs並不局限於SGs中。而且SG的形成能夠干擾MERS-CoV的複製,SG的形成通過隔離與SGs翻譯有關的各種因素來阻止翻譯,從而導致病毒複製效率低下。而且作者發現僅缺失4a基因就足以抑制感染細胞中SG的形成。

這篇文章第一次揭示了SG在CoV複製中的生物學意義,對深入了解MERS-CoV與抗病毒應激反應之間的相互作用具有重要的意義。

本期編輯:莉蘿

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