原料葯毒素門發酵：華海被FDA譴責，歐盟認其未遵守GMP規範

9 月 28 日，美國 FDA 發布警示函，暫時禁止中國華海葯業生產的所有原料葯及使用其原料葯生產的製劑產品進入美國市場。截止報道之前，華海葯業官方並沒有做出相關回應。

在美國 FDA 對華海葯業發出進口禁令警報的同時，歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）28 日亦發布公告稱，由於華海葯業位於浙江臨海川南的工廠在纈沙坦生產過程中，並未能夠很好地遵守 GMP 相關規定，因此該生產基地生產的纈沙坦原料葯將被禁止進入歐盟。同時， EMA 也在考慮對華海葯業臨海川南工廠生產的其他產品採取行動。

上月，FDA 檢查了浙江華海製藥公司，出具的 483 表（現場檢查報告）結果直指生產變更核心。

隨著纈沙坦內發現疑似致癌雜質事件的發酵，上月，FDA 觀察員對中國 API 製造商——華海公司的工廠進行了為期兩周的檢查。

（來源：FDA官網）

算上去年的檢查，觀察員已進駐該工廠兩次，但此次入駐首次涉及到了華海製藥（ZHP）生產技術變更的核心部分。之前，人們曾懷疑，正是這些技術變更產生了疑似致癌雜質，從而導致了纈沙坦的全球召回。

（來源：Fierce Pharma）

9 月 21 日，FDA 發布了經高度修訂的 483 表，披露了對華海製藥的 11 項觀察結果。FDA 批評該公司管理層在進行工藝變更前未經徹底測試。同時，該報告還記錄，API 生產工藝的變更發生在 2011 年，這比之前公告的要早得多。

報告顯示，華海未執行正式風險評估以「評價改變你們已驗證生產工藝對中間體和 API 質量的潛在影響」，同時，也沒有關於此議題的文件記錄。

該公司確實利用一家外部公司「進行實驗室規模研究項目，並利用該項目結果來驗證商業規模的變化」。而其餘 10 項觀察結果則多數提到了流程變革，稱其沒有進行足夠的調查或佐證文檔不夠。

報告稱，在 2016 和 2017 兩年間，該工廠共發現 17 個批次的產品存在雜質不合規問題，並將其中的 13 個批次歸為實驗誤差、5 個批次歸為生產失誤，此外還認為兩個批次同時存在兩種誤差。華海公司對以上 17 個批次均進行了重新生產。

上個月 FDA 承認，的確是美國一家製藥商率先意識在中國原料商所供的纈沙坦 API 中發現了潛在危險雜質。在調查過程中，FDA 發現了一些之前未發現的事：生產條件的改變可能會導致 API 中出現 N-二甲基亞硝胺雜質（NDMA）。此前，FDA 曾兩次檢查該企業並出具 483 表，卻沒有質疑其工藝的變化。

這一發現導致全球近一半市場上的所有纈沙坦產品都需要召回，但 FDA 表示，患者仍可以找到其他生產商生產的未染污產品。同時，FDA 宣布，雖然華海生產的纈沙坦 API 中僅存在微量的 NDMA，但他們還是不能接受。

監管部門也開始研究纈沙坦所含「遺傳毒性雜質」的化學類別，並在上周聲稱，在Torrent Pharmaceuticals 公司出售的三批降壓藥纈沙坦中，發現了第二種意料之外的致癌雜質。監管機構稱，最新發現的雜質是 N-亞硝基二乙胺（NDEA），該雜質是對動物的致癌作用已經確定，並疑似對人體也具有致癌性。受測產品上月已被 Torrent 召回。

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