一線阿法替尼進展後使用奧希替尼治療顯示超長生存獲益！EGFR突變陽性NSCLC患者的新希望

非小細胞肺癌靶向治療又一重要進展，優化治療順序，患者獲益顯著。

來源丨醫學界腫瘤頻道

肺癌是我國第一大惡性腫瘤，每年新發肺癌病例達到60多萬。過去，晚期肺癌患者多以化療為主，隨著驅動基因的研究和分子檢測的進步，靶向治療逐漸成為具有特定基因突變肺癌患者的一線治療，其中以表皮生長因子受體（EGFR）突變最常見。在中國大約有50%的肺腺癌患者存在EGFR突變，而在不吸煙腺癌患者中，該比率高達60%-70%^[1]。

阿法替尼是第二代口服小分子酪氨酸激酶抑製劑（TKI），首個不可逆的ErbB家族（如EGFR，HER2，ErbB3及ErbB4）受體阻斷劑。不同於第一代可逆EGFR TKI，阿法替尼能與ErbB家族受體不可逆地結合，抑制與癌細胞生長和分裂相關的受體信號傳導，使癌細胞不再生長繁殖，從而給患者帶來更加持久的生存獲益^[2]。

雖然EGFR TKI類藥物都會產生耐葯，但是一線使用阿法替尼相比第一代EGFR-TKIs，能夠延緩患者耐葯時間，並且耐葯機制和一代相似，因此一線選用何種TKI和耐葯後的治療決策選擇對患者具有重要意義。

在9月22日的CSCO會議上，楊衿記教授報告了LUX-Lung 3,6,7研究中一線阿法替尼耐葯後並接受後續治療的患者總生存期狀況。令人欣喜的是，一線阿法替尼進展後的患者後續使用奧希替尼，帶來了長生存的獲益。

楊衿記教授

一

EGFR突變陽性NSCLC，一線阿法替尼生存優勢顯著

首先我們來回顧下LUX-Lung 3,6,7研究的研究結果。

在LUX-Lung 3^[3]（對照組為培美曲塞+順鉑）和LUX-Lung 6^[4]（對照組為吉西他濱+順鉑）研究中：

• 相比含鉑化療，阿法替尼顯著提高了EGFR常見突變陽性NSCLC患者的無進展生存期（PFS）^[3,4]和總生存期（OS）^[5]。

• 中國亞組分析中，尤其是對EGFR外顯子19突變患者，阿法替尼相比化療顯著改善中國Del19突變患者的總生存，中位總生存時間高達15.35個月^[6]。

LUX-Lung 7^[7]研究則直接頭對頭對比了阿法替尼與第一代EGFR TKI吉非替尼一線治療EGFR 突變陽性NSCLC患者的療效和安全性。研究結果顯示：

• 相比吉非替尼，阿法替尼顯著提高了患者的PFS（11.0 個月 vs 10.9 個月，HR 0.73，P=0.017）和至治療失敗時間（TTF，13.7個月vs 11.5個月，P=0.007）。2年PFS率的比較，阿法替尼是吉非替尼的2倍。

• 在OS（27.9個月 vs 24.5個月，HR 0.86，P=0.2580）數據方面，阿法替尼對比吉非替尼也同樣具有優勢，從生存曲線上看，阿法替尼已經顯示出對比吉非替尼可改善患者總生存的趨勢。

綜合LUX-Lung 3,6,7研究，阿法替尼一線治療EGFR突變陽性NSCLC獲益顯著。那麼一線阿法替尼耐葯後，後續治療該如何選擇呢？

二

71%的患者接受了二線及以上治療，且EGFR TKI優於化療

本次楊衿記教授就回顧性地分析了在LUX-Lung 3,6,7研究中，EGFR常見突變（外顯子19缺失突變、外顯子21點突變）NSCLC患者在一線阿法替尼治療耐葯後接受其他治療的總體生存狀況。

需要明確的是：所有患者的後續治療方案由其對應的主治醫生決定；前瞻性收集數據作為隨訪研究資料；中斷阿法替尼治療時不要求進行活檢。LUX-Lung 3，6數據截止時間為2016年3月25日，LUX-Lung 7數據截止時間為2017年8月20日。

下面這張圖為常見EGFR突變NSCLC患者在一線阿法替尼治療耐葯後，後續治療的分布情況。

圖1 常見EGFR突變NSCLC患者阿法替尼一線治療耐葯後的後續治療

可以看到，阿法替尼一線治療後，71%的患者（394名）接受了後續治療。在二線治療中，46%的患者接受了含鉑化療，7%的患者接受了單葯化療、9%的患者接受了第一代EGFR TKI，剩餘10%的患者接受其他療法。

在不同國家患者接受二線治療的比例分析中，214例中國患者，64%接受了二線及以上治療。

那麼，患者接受後續治療的中位持續時間分別如何呢？

圖2 一線阿法替尼治療後，後續治療的中位治療時間

圖3 一線阿法替尼治療後，EGFR突變亞型對後續治療中位時間的影響

接下來我們主要看二線治療選擇：

• 圖2顯示，在二線治療中，含鉑化療的中位治療時間是2.9個月（約4個周期），單葯化療的中位治療時間為1.4個月，第一代EGFR TKI單葯治療的中位治療時間為5.7個月。

• 圖3顯示，外顯子19缺失突變和外顯子21點突變對後續治療沒有顯著影響。

三

飛躍式生存獲益！一線阿法替尼進展後接受奧希替尼治療帶來長生存獲益

在LUX-Lung 3,6,7研究中，一線接受阿法替尼後續接受奧希替尼（任意線數）的患者共有37例，其中27%的患者在二線即接受奧希替尼治療。

奧希替尼的中位治療時間如何，會不會帶來驚喜？

圖4 一線阿法替尼治療後，後續接受奧希替尼的治療時間

從上圖我們看到：

• 一線阿法替尼治療後，後續奧希替尼的中位治療時間達到了20.2個月！

• 值得注意的是，其中有10例患者，在一線阿法替尼治療進展後二線使用奧希替尼治療，中位PFS-2^?達到53.3個月。（^?自阿法替尼治療開始到奧希替尼最後一次用藥）

阿法替尼進展後使用奧希替尼的生存獲益似乎不可小覷。

接下來我們看看所有一線阿法替尼治療後接受過奧希替尼治療的患者的總生存狀況。

圖5 一線阿法替尼治療後，後續接受奧希替尼治療的患者的OS曲線

很顯然，圖5中一線阿法替尼治療進展後接受奧希替尼治療的患者生存數據十分優越，中位隨訪4.7年後，中位OS時間尚未達到。

我們知道，LUX-Lung 7研究是阿法替尼與第一代EGFR TKI吉非替尼頭對頭的對比研究。那麼，阿法替尼進展後用奧希替尼與吉非替尼進展後用奧希替尼，結果又孰優孰劣呢？來看下面研究結果。

圖6 LUX-Lung 7研究中，阿法替尼和吉非替尼治療後序續使用奧希替尼的患者OS曲線

截至2017年8月，阿法替尼中位隨訪時間為52.8個月，吉非替尼中位隨訪時間為56.0個月。兩組的OS數據均十分優越，中位OS均未達到。從生存曲線看，阿法替尼用於一線似乎優於吉非替尼。

後續生存結果如何，我們期待研究的進一步隨訪。

三

總結研究：一線阿法替尼進展後，後續接受相關治療生存潛力可期

最後，我們再梳理一下本次報告的主要結果。

在LUX-Lung 3,6,7研究中，大多數（71%）EGFR突變陽性NSCLC患者在一線阿法替尼治療後接受了後續線治療，為含鉑化療、單葯化療、第一代EGFR-TKI及其他治療。

在接受後續治療的患者中，其中37例患者後續接受了奧希替尼治療，這部分患者接受奧希替尼的中位治療時間長達20.2個月；尤其是其中10例一線接受阿法替尼治療二線接受奧西替尼治療的患者，中位PFS-2 ?達到了53.3個月。這些數據讓人雀躍！

不過，研究者也指出，由於樣本量較小，這一結論仍需要進一步驗證。但毋庸置疑的是，一線使用阿法替尼相比第一代EGFR-TKIs，能夠延緩患者耐葯時間，並且耐葯機制和一代相似，進展後二線使用奧希替尼，能夠帶來53.3個月的PFS-2 ?獲益，這種順序治療策略無疑是打開長期生存大門的新鑰匙。

參考文獻

[1] 晚期非小細胞肺癌分子靶向治療專家共識（2013版）. 中華結核和呼吸雜誌2014年3月第37卷第3期.

[2] Afatinib( 阿法替尼) 治療非小細胞肺癌的研究進展. 中華肺部疾病雜誌(電子版) 2012年8月 第5卷第4期.

[3] Sequist LV, et al. J Clin Oncol 2013;31:3327–34.

[4] Wu Y-L, et al. Lancet Oncol 2014;2:213–22.

[5] Yang JC, et al. Lancet Oncol 2015;2:141–51.

[6] Xu CR,et al. 2017 CSCO Poster B0858.

[7] Park K, et al. Lancet Oncol 2016;5:577–89.

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