胃癌的預防、遺傳改變和靶向藥物
一、什麼是胃癌
胃癌是致死率排名第三位的惡性腫瘤，它的發生主要和環境因素有關。也具有一定的地理分布特點。東亞和東西歐和南美的發病率較高。
胃是消化系統的一部分，是上腹部的J型器官。胃通過分泌胃酸來消化食物，食物從喉嚨經過食管到達胃，然後進入小腸，再進入大腸。胃的壁是由3層組織組成，粘膜層（最內層）、平滑肌組成的肌層（中間）和漿膜層（最外層）。胃癌一般起於粘膜層細胞，向外生長和擴散。
圖1：食管和胃屬於上消化道
二、胃癌的風險因素
年齡、飲食和脾胃疾病均可影響胃癌的患病風險。
1、幽門螺桿菌的感染；
2、慢性胃炎；
3、惡性貧血；
4、腸化生（胃黏膜上皮轉變為含有帕內特細胞或杯狀細胞的小腸或大腸黏膜上皮組織，高齡人較為常見）；
5、家族性腺瘤性息肉病（FAP）或胃息肉；
6、飲食高鹽、煙熏食物，蔬菜和水果較少，食物沒有正確儲存胃癌患病風險也會增加；
7、長期吸煙；
8、具有胃癌家族史，父母、姐妹兄弟有一個患胃癌；
三、胃癌的癥狀
胃癌發生的癥狀包括消化不良和腸胃不適、疼痛。不過這些癥狀也不一定都是胃癌引起，胃炎等也會產生這些癥狀。
一般來說胃癌的早期階段，可能會存在以下癥狀：
消化不良和腸胃不適；
飯後的腫脹感，即肚子脹脹的；
輕度噁心；
食欲不振；
胃灼熱；
在胃癌的更晚期，可能會出現以下癥狀，如果有這些癥狀，一定及時與您的醫生聯繫溝通。
便血；
嘔吐；
不明原因的體重降低；
胃痛；
黃疸（眼睛和皮膚髮黃）；
腹水（腹部積液）；
吞咽困難。
四、胃癌的診斷
檢查胃和食管常被用來發現和診斷胃癌，相應的試驗方法有：
體檢，通過全身的檢查來查明是否有疾病徵兆，如腫塊、不正常的癥狀，是否有不健康的習慣和既往病史；
血液檢查，即查找某些化合物的異常數值，目前還在開發的是檢查腫瘤細胞釋放到血液里的碎片DNA（ctDNA），或者完整脫落進入血液的腫瘤細胞（CTC）；
上消化道內鏡檢查，一個細小的管子通過嘴、喉嚨，去檢查食管、胃和十二指腸（小腸的第一部分）是否存在異常。
鋇餐，受檢者飲用含鋇（銀白色的金屬化合物）的液體，液體可以附在食管和胃上，再照射X射線時就可以看得更清晰。
CT掃描，也稱為計算機斷層掃描，是影像學觀察的一個常用技術。
活檢，通過內窺鏡取部分疑似腫物，在顯微鏡下觀察細胞的形狀，必要時會藉助染色，免疫組化檢測一些蛋白的表達情況等，目前活檢是確診必要的一個檢測手段。
基因檢測，組織樣本可以檢測是否有Her2基因擴增，或者使用免疫組化檢測是否有Her2蛋白高表達，一般Her2基因擴增往往預示有Her2高表達，但是沒有Her2擴增也會存在Her2高表達，這可以使用一些單抗藥物，如曲妥珠單抗（赫賽汀）。
圖2：胃癌Her2的診斷流程，如果免疫組化2+，則需要FISH進行驗證，FISH確定為Her2表達陽性的情況下，才可以使用曲妥珠單抗。
五、胃癌的治療
某些特定的因素影響了胃癌的治療方案選擇、預後（痊癒的機會）。這些因素包含：
1、腫瘤的分期，是否局限在胃部，還是已經擴散到淋巴結或身體的其他部位。
2、患者的健康狀況，即如果年齡偏大，很多是不適合有創傷性的手術的。
如果胃癌發現的較早，即較為早期的階段，則存在較好的機會可以康復。但是胃癌被診斷時往往處於晚期，發生了轉移，這個階段一般是較為難以治癒的，可以通過多個手段提高患者的生存質量、延長生存期。也可以考慮去參加相應的新葯臨床試驗，您可在這個網站了解相應的臨床試驗（http://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/clinical-trials）。
一旦胃癌被診斷，接下來最重要的事情就檢測胃癌細胞局限在局部還是已經擴散轉移，這其實也就是對胃癌進行分期，分期對於後續的治療方案選擇非常重要。可以使用的檢測方法有血液CEA檢測（看是否有超過了正常參考值）、超聲內鏡（利用超聲觀察消化系統）、CT和PET-CT（觀察癌細胞對放射性葡萄糖的吸收來觀察轉移情況）。
腫瘤具有三種轉移的方式，分別是通過組織（直接生長至臨近的器官），淋巴系統和血液。轉移灶的治療往往要結合原發證，如胃癌轉移到肝部，則肝部的病灶很多是胃癌細胞，被當做轉移性胃癌來治療，而不是原發性肝癌，所以明確腫瘤的原發病灶非常關鍵。
胃癌的治療包含五種常見的治療措施，主要是：
1、手術，手術是胃癌所有分期里比較常見的一種治療措施，主要包含：大部切除（移除長有腫瘤的胃部分器官、淋巴結，有時會包含脾）、全胃切除（切除全胃、附近淋巴結、部分食道和小腸，以及靠近腫瘤的其他器官、也可能包含脾）。如果腫瘤阻擋胃功能但不能被完全移除，則可能會使用腔內支架放置（放置一個薄的可膨脹管子保證胃與食管或小腸的通透性），腔內激光治療、胃空腸吻合手術（胃連接到空腸以准許食物和藥物進入）等。
2、化療，使用化療藥物去抑制腫瘤細胞的增殖，包含全身化療和區域性化療。化療的方式和用藥取決於腫瘤的分期。
3、放射治療，使用高能X射線或其他類型的射線來殺死癌細胞。分為外部放射和內部放射兩種情況。
4、放化療，是化療和放療結合以增強彼此的療效，在手術之後進行放化療以降低複發率，這個稱之為輔助治療。在手術之前進行放化療以縮小腫瘤，增加手術的可行性，這個稱之為新輔助治療。
5、靶向治療，即使用靶向藥物，優先攻擊癌細胞，但是對正常細胞的損傷較小。對於IV期胃癌常使用的靶向藥物有曲妥珠單抗（赫賽汀，針對Her2）和雷莫蘆單抗（針對VEGF）。
六、胃癌的遺傳性改變
很多時候腫瘤的發生不一定局限在的DNA序列的改變，還有DNA序列的表觀遺傳學修飾，以及染色體的增強子效應等，這些沒有發生在DNA序列上的改變，也會影響蛋白的高表達，或者基因的沉默表達，對腫瘤的發生具有影響，所以我們使用遺傳學改變這個詞。
圖3：胃癌的遺傳學改變
上面的是總體胃癌的一些遺傳學改變的類型，以及相應的突變頻率，目前隨著基因組技術的進步，對胃癌提出了分子分型。2014年發布的Nature雜誌提出將胃癌分為四個亞型：EBV感染型、微衛星不穩定型（MSI型）、基因組穩定型（GS型）和染色體不穩定型（CIN）。這四種亞型的遺傳學改變是不同的。請看圖4。
圖4：胃癌的四種分子亞型和相應的比例
從圖4可以看出，胃癌的四種分型具有不同的分子特點。四種分子亞型在基因突變上的差異可以從圖5進一步觀察到。EBV感染型的PIK3CA基因突變非常高（67%），MSI型的PIK3CA突變也是不錯的，達到了40%多。不同的分子亞型，Her2的突變頻率也不同。
圖5：胃癌不同亞型的遺傳學改變類型、頻率
不同的分子亞型，在治療上也有不同的方案，未來的靶向藥物臨床試驗可能都是針對這些分型來分別招募患者的。
七、胃癌的靶向藥物
目前獲准上市的胃癌靶向藥物包含曲妥珠單抗（赫賽汀），該藥針對的是Her2蛋白高表達的患者。第二種靶向藥物是雷莫蘆單抗，針對的是VEGF。我們既然通過基因組測序技術研究出了胃癌的異常的遺傳學改變，根據這些遺傳學改變開發針對性的靶向藥物是自然想到的事情。下面我們來綜合一下最近發布的文獻，把胃癌的臨床階段的靶向藥物系統梳理一下。
1、Her2靶點
曲妥珠單抗（赫賽汀），免疫組化2+或3+，或FISH陽性的患者，使用赫賽汀可將OS從11.8個月增加到16個月，FDA批准赫賽汀聯合化療用於Her2陽性轉移性胃癌。
T-DM1，臨床II、III期，T-DM1是由曲妥珠單抗和小分子細胞毒素DM1偶聯而成，但是目前的初步研究結果顯示，T-DM1並沒有比紫杉醇類藥物有優勢。
拉帕替尼，臨床III期，拉帕替尼是Her1和Her2的雙重抑製劑。但是儘管也有Her2靶點，拉帕替尼與化療聯合不能顯著改善進展期胃癌的總生存期OS。
2、Her2/Her3靶點
帕妥珠單抗，臨床II、III期，一項臨床II期試驗表明，帕妥珠單抗聯合曲妥珠單抗、卡培他濱和順鉑在進展期胃癌患者表現出好的療效，正在開展III期臨床試驗。三期臨床試驗編號為（NCT01774786）。
3、EGFR靶點
EGFR蛋白高表達在胃癌患者里很常見，但是EGFR基因擴增的比例較低（2%），目前EGFR的靶向藥物，不管是單克隆抗體還是小分子酪氨酸激酶抑製劑，結果都是失望的。這些藥物包含：西妥昔單抗，帕尼單抗，尼妥珠單抗，厄洛替尼。
4、VEGF和VEGFR-2靶點
貝伐單抗雖然獲准用於多種腫瘤，但是在胃癌的治療中失敗，AVAGAST研究表明貝伐單抗添加進卡培他濱/順鉑化療方案中，並不能提高總生存期（聯合貝伐單抗12.1個月，聯合安慰劑為10.1個月）。
雷莫蘆單抗，完全人源化單克隆抗體，靶點為VEGFR-2，在對進展期胃癌患者的臨床試驗中顯示出可改善總生存期（5.2個月Vs 3.8個月）。FFS為（2.1個月Vs1.3個月）。2014年4月，FDA批准雷莫盧單抗單藥用於經順鉑及氟尿嘧啶化療進展的晚期或轉移性胃及食管胃結合部腺癌。RAINBOW研究中雷莫盧單抗和紫杉醇聯合，相比紫杉醇和安慰劑可明顯改善總生存期OS（9.6個月Vs7.4個月）和PFS（4.4個月Vs2.9個月），但雷莫盧單抗不能使得亞裔患者受益，可能與不同種族、地理位置等影響了基因的表觀遺傳學修飾有關，但這提醒準備去國外購買雷莫盧單抗的患者需著重注意，不管如何，美國人有效的藥物，不一定亞裔人就有效。
阿帕替尼，是一個國內研發的小分子酪氨酸激酶抑製劑，III期臨床試驗表明阿帕替尼可改善總生存期OS（195天Vs140天）和PFS（78天Vs53天）。阿帕替尼在2014年10月獲得中國CFDA批准治療晚期胃癌或胃食管結合部腺癌三線及三線以上治療。
5、PIK3/Akt/mTOR
依維莫司，儘管PIK3CA在胃癌突變頻率很高，但是mTOR抑製劑依維莫司在一個III期臨床試驗，對於化療失敗的晚期胃癌患者，並不能顯著改善總生存期（5.4個月Vs 4.3個月）。
MK-2206，屬於Akt抑製劑，目前的臨床II期試驗正在進行。
BYL719，臨床I期，與AUY922（一種HSP90）抑製劑聯合，針對PIK3基因突變或者Her2擴增的患者。
6、FGFR2靶點
FGFR2基因擴增在胃癌患者的頻率為4%-6%，一般攜帶FGFR2突變的患者預後往往不好，FGFR2抑製劑帕納替尼、多韋替尼和AZD4547在體外展示出對FGFR2擴增的細胞系有抑制作用。71名一線治療失敗且存在FGFR2擴增的患者經過AZD4547和紫杉醇治療，FGFR2抑製劑沒有顯示出在PFS上有優勢（AZD4547是1.8個月Vs 紫杉醇的3.5個月）。對於另外兩個FGFR2抑製劑還在評估，即這也說明這並不是像基因檢測報告說的，存在FGFR2擴增了，使用對應的抑製劑就一定優於化療，一切都應該以臨床試驗數據為準。
7、MET靶點
接近2%-4%的胃癌患者存在MET基因擴增，存在MET基因擴增的患者預後較差。在EBV和GS分子胃癌亞型里沒有MET基因擴增的突變形式。在一個報道里4名存在MET擴增的晚期胃癌患者，僅有2名患者對克唑替尼有短暫的應答。Foretinib在69名存在MET基因擴增的患者哪裡僅僅獲得9名應答。MET受體的單克隆抗體藥物如Onartuzumab結果也是陰性的，儘管入組患者都是通過免疫組化檢測MET陽性的。MET的小分子選擇性抑製劑Tivantinib也進行了一個II期臨床試驗，30名亞裔之前治療進展的胃癌無一響應。而且包含MET基因擴增，MET蛋白高表達，都似乎不是評估其是否有效的生物標誌物。即與EGFR靶點類似，MET靶點的胃癌靶向藥物目前似乎都是陰性結果，儘管根據精準醫療的理念，存在相應的基因突變，應該有效。但是結果是沒有顯示出明顯的療效。如果檢測出相應基因突變的患者，在選擇靶向藥物上需要謹慎。
8、PD-L1和CTLA-4靶點
非選擇的胃癌患者群體里，PD-L1的過表達頻率是42%-50%，該蛋白的過表達往往也與較差的預後相關。PD1藥物派姆單抗用於轉移性胃癌、胃食管結合處腺癌有效，ORR為22%，但是未見到完全緩解的患者，PD-L1表達水平與ORR相關，PD1藥物展示出可控的毒性和潛在的抗腫瘤活性，雖然有希望，但是數據不夠驚艷。另一種免疫藥物CTLA-4的靶向藥物Tremelimumab也在開展臨床試驗。
9、JAK2靶點
JAK2過表達似乎在EBV感染亞型里較多，試驗動物里使用WP1066可以降低胃癌的增長，JAK2的抑製劑AZD1480正在亞洲進行臨床I期試驗（NCT01219543）。
10、PARP靶點
PARP抑製劑是針對DNA修復缺陷的患者的一種靶向藥物，即存在BRAC1/2突變的患者，目前Olaparib這個藥物正在對一線治療失敗的晚期胃癌開展III期臨床試驗（NCT01924533）。
結語：
通過上面的介紹，我們可以了解到，胃癌是一種非常複雜的腫瘤，異質性情況很複雜。當然基因測序技術的進步使得可以更好地找到胃癌的驅動突變，而且胃癌里確實也存在EGFR擴增、HER2擴增、MET擴增、FGFR擴增等，但是除了Her2靶點的曲妥珠單抗臨床試驗結果明顯獲批外，同樣Her2靶點的拉帕替尼也未獲批。EGFR和MET靶點的靶向藥物臨床結果都為陰性，VEGF靶點上，貝伐單抗聯合化療不能改善胃癌的生存獲益。VEGFR-2靶點的雷莫盧單抗臨床結果陽性並獲得FDA批准，但是文獻報道的是這個藥物在亞裔人群獲益不明顯，可能與人種的基因表觀修飾等有關。一個可以嘗試的小分子藥物是阿帕替尼，該葯是VEGFR-2靶點，臨床試驗都是中國患者，具有一定的說服力。免疫點抑製劑PD1後續的臨床試驗和數據值得期待。
那麼現在又回到一個問題，胃癌患者適合做基因檢測，找到驅動基因突變，進行跨癌種用藥嗎，癌度認為是值得商榷的，因為曲妥珠單抗和雷莫盧單抗、阿帕替尼都需要做個免疫組化檢測Her2和VEGFR-2蛋白表達即可，PD1的藥物也是免疫組化檢測PD-L1即可。使用二代測序是可以找到胃癌的驅動突變的，但問題是那些根據這些驅動突變開展的臨床試驗結果不是很理想。當然這一篇文章未敢說完全準確，但是這裡面的數據是文獻和臨床報道的，但是對於未來，我們保持謹慎的樂觀。
參考文獻：
1、http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK65889/
2、Jácome AA, et al., WorldJ Gastroenterol. 2016 Jan 21;22(3):1160-71
3、Adam J. Bass, etal., Nature,2014,513(7517):202-209.
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5、Eric Van Cutsem, et al., Lancet. 2016May 5.
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