2018諾貝爾生理學或醫學獎解讀：腫瘤免疫療法如何抗擊癌症？

10月1日17:30分許，2018年諾貝爾生理學或醫學獎授予美國免疫學家詹姆斯·艾利森（James Allison）和日本生物學家本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰兩位科學家在腫瘤免疫學的貢獻。

艾利森現任美國德克薩斯大學安德森癌症中心免疫學系教授兼主任，同時也是癌症研究所（CRI）科學顧問委員會主任。研究方向主要針對T細胞的發展和活動機制，和腫瘤免疫治療的新策略的發展。艾利森在免疫細胞的分子表面發現，一種名為CTLA-4的蛋白起到了「分子剎車」的作用，從而終止免疫反應。抑制CTLA-4分子，則能使T細胞大量增殖、攻擊腫瘤細胞。基於該機理，第一款癌症免疫藥物伊匹單抗（ipilimumab，用於治療黑色素瘤）問世。他的發現為那些最致命的癌症提供了新的治療方向。

本庶佑（Honjo Tasuku ，1942年1月27日－），日本醫生、醫學家，美國國家科學院外籍院士，日本學士院會員。現任京都大學客座教授。 本庶佑於1992年發現T細胞抑制受體PD-1，2013年依此開創了癌症免疫療法，功績名列《Science》年度十大科學突破之首。 本庶是德國醫學最高獎羅伯·柯霍獎的「科霍獎」得主。

詹姆斯·艾利森（James Allison）和本庶佑（Tasuku Honjo）

腫瘤免疫療法是如何幫助人類抗擊癌症的？這種療法距離消滅癌症還有多遠的距離？在2014年6月的《環球科學》中，紀念斯隆－凱特林癌症中心黑色素瘤和免疫療法部主任傑德·沃夏克為我們詳細介紹了腫瘤免疫療法的發展歷程和作用機制。

撰文 傑德·沃夏克（Jedd Wolchok）

翻譯 戴曉橙

免疫系統的多重防禦

免疫系統可以遏制腫瘤，這並非新聞。早在100多年前，紐約癌症醫院（New York Cancer Hospital，紀念斯隆－凱特琳癌症中心的前身）的外科醫生威廉·科利（William Coley）就曾試圖用高溫殺死的細菌刺激免疫系統，從而對抗惡性腫瘤。科利發現，一些在癌症手術後發生感染的患者，存活的時間似乎更長，他由此猜想，病原體在機體內激起的免疫反應，可能也會對腫瘤造成影響。

在接下來的幾十年里，基礎研究領域的科學家對免疫系統進行了深入的研究，揭示了人體防禦系統的分子組成、其中的化學介質，以及精確控制該系統的分子開關。在研究的過程中，科學家逐漸了解了免疫系統是如何動員起來，進而去發現可能引起嚴重感染的病原體（例如細菌和病毒）的。同樣重要的是，研究人員亦深入理解了免疫系統的「檢查」與「平衡」機制，正是因為這些機制的存在，免疫反應才不至於失控，使過多的正常組織受到損傷。總而言之，科學家已經獲得了足夠的細節信息，知道了免疫系統如何應對腫瘤，而腫瘤又如何影響免疫系統。

機體的第一層防禦機制，包括了對抗細菌與病毒的非特異性免疫反應，這一過程由血液中的白細胞（如中性粒細胞和單核細胞）負責協調。這些細胞隸屬於「固有免疫系統」（innate immune system），專門識別細菌或病毒中常見的分子結構——例如部分表面結構，或是有別於高等生物的DNA和RNA分子。儘管這些白細胞並不能特異性地識別並攻擊某些蛋白結構，卻能抵擋許多微生物的入侵，將其分解成小分子片段——即所謂的 「抗原」（antigen）。在這之後，免疫系統的其他成員便會將抗原視為異物，予以消滅。

負責機體第二層防線的細胞，構成了我們的「適應性免疫系統」（adaptive immune system）。它們的工作始於對抗原的識別，繼而發動更為精準的免疫攻擊。如果攻擊有效，機體就會產生對該種病原的「記憶」，一旦再次遇到相同的入侵病原，便能更輕易地將其擊潰。T細胞和B細胞是適應性免疫應答的核心角色。T細胞有多種類型，但它們都發源於胸腺——一個位於胸部正中、心臟上方的組織。B細胞則來自骨髓，能夠製造抗體。抗體分子與T細胞上一些特定的分子結構一樣，都能夠附著在特定的抗原上，免疫系統因此可以鎖定目標，消滅細菌和表面帶有抗原的受感染細胞。

當機體識別並消滅有害病原時，固有免疫和適應性免疫若能通力合作，免疫系統便能達到最佳狀態。此外，有一類T細胞還能長時間保留分子記憶，以便在相同的威脅再次出現時，更快地發起免疫應答。

當然，癌症並不同於感染。癌細胞是發生了遺傳變異等病理變化的自體細胞，但儘管如此，免疫系統還是能夠識別出惡性腫瘤細胞。這是因為，後者會表達異常的分子碎片，對T細胞或者B細胞來說，這些分子碎片相當於異物。然而，在多種因素的作用下，機體對於癌症的免疫應答並沒有產生顯著的效果。多年以來，研究人員一直致力於刺激機體的免疫系統，強化其對癌症的免疫應答，然而，得到的結果並不穩定。最近，一些更有效、更穩定的治療手段，將癌症的免疫治療帶到了一個新的方向。研究人員發現，有些時候，癌症可以與免疫系統的 「剎車」協同作用，顯著抑制機體對惡性腫瘤細胞的免疫應答，而我們所說的「新方向」，正是瞄準免疫系統的「分子剎車」，使之失去效用。

阻斷免疫關卡

遵循這一思路，科學家已經設計出一些治療晚期癌症的藥物。這種藥物的誕生，得益於對一種名叫CTLA-4的蛋白的研究。許多T細胞都能表達CTLA-4蛋白，但是，只有當特定的T細胞識別出作用目標，同時接收到來自其他分子的啟動信號時，該蛋白才會被激活。一旦激活，CTLA-4就會和其他蛋白協同作用，起到分子剎車，或是「檢查點」的作用，防止過度活躍的免疫系統對機體造成破壞。

我們可以從那些體內沒有「檢查點」的動物身上，窺見這一機制的必要性。經基因工程改造、體內缺乏CTLA-4蛋白的小鼠僅能存活3~4周。如果機體沒有任何阻止免疫應答的機制，過度活躍的T細胞就將入侵機體所有的正常器官，將它們完全破壞。這一發表於1995年的研究成果表明，CTLA-4蛋白的永久性缺乏，將會引發災難性的自身免疫反應。

就在同一年，加利福尼亞大學伯克利分校的詹姆斯·艾利森（James Allison）提出假設：如果可以暫時抑制CTLA-4這一「分子剎車」的活性，是否就能提高免疫系統對腫瘤細胞的攻擊性，從而縮小腫瘤的體積？艾利森和同事設計了驗證性實驗，他們向小鼠體內注入合成的抗體，以阻斷CTLA-4的活性。

結果顯示，抑制CTLA-4，確實可以使多種腫瘤縮小——包括移植到實驗動物上的結腸癌和肉瘤。另外一些實驗顯示，給實驗小鼠注射抗CTLA-4的抗體，以及一種實試驗性疫苗（該疫苗是由經過修飾的黑色素瘤細胞製造的）後，小鼠身上的黑色素瘤顯著縮小了（疫苗的目的，正是激起機體對該種腫瘤的特異性免疫反應）。

研究人員的下一步任務，是將這種名為「免疫檢查點阻斷」的技術，從實驗室轉移到對人體的治療上來。艾利森在生物技術公司Medarex找到了志同道合的夥伴，該公司已研製出人類的CTLA-4抗體——最開始名叫「MDX-010」，也就是我們現在熟知的伊匹單抗（ipilimumab），並招募那些對其他療法完全無應答的晚期癌症患者，開展臨床試驗。

無論是在首批試驗，還是一系列後續試驗中，我們都能看到一些患者的腫瘤的體積明顯縮小了。而在此之前，科學家對免疫療法進行的早期評估，往往會得到令人困惑的結果。在對這些「異常」現象進行追蹤調查後，研究人員發現，一旦涉及免疫治療，評估腫瘤療法是否有效的常規手段，都有可能產生誤導作用。

療效的評價

對於標準的抗癌療法，腫瘤學家往往很快就能判斷某種療法對患者是否有效。我們可以使用各種成像手段，如CT、PET（正電子發射斷層掃描技術）或MRI（磁共振成像），來比較剛開始治療時和治療6周後腫瘤的大小變化。如果惡性腫瘤明顯縮小，我們就可以選擇繼續治療（因為我們知道這是有效的）；如若不然，我們便可以考慮採用其他療法，或者乾脆停止治療。但對於免疫療法，事情就不那麼簡單了。首先，我們需要足夠的時間等待免疫系統激活，所以一般要等到治療12周以後，我們才會去測量腫瘤大小的變化。而就算再加上6周的觀察與治療時間，CTLA-4阻斷試驗的結果依然不甚明朗。掃描結果顯示，一些患者的腫瘤明顯縮小了，而另一些患者的腫瘤卻增大了——甚至還出現了新的腫瘤。然而，那些體內腫瘤增大了的患者，身體的感覺往往更好。

經過免疫治療後，患者體內的腫瘤為何會增大？現在我們有兩種可能的解釋：一是治療沒有效果；還有一種可能是，大量的T細胞和其他免疫細胞進入惡化組織，導致腫瘤變大了。換句話說，腫瘤的增大，恰恰代表治療起了作用，只需再假以時日，腫瘤就會縮小。免疫療法的療效很難通過測量腫瘤體積來判斷，因此，研究人員採用了一個既簡單又重要的標準來評判伊匹單抗的療效，將其作為最有說服力的分析結點，這一標準，就是「整體存活期」（overall survival，即患者的生存時間）。

最新的臨床試驗結果顯示，在接受伊匹單抗治療後，20%以上的轉移性黑色素瘤患者的病情在較長時間內得到了控制，治療後的存活時間達到了3年以上。這一結果已相當令人矚目，因為在伊匹單抗這樣的現代藥物出現之前，轉移性黑色素瘤患者的中位預期壽命（median life expectancy）僅為7~8個月。事實上，一些較早參與試驗的受試者——比如雪莉，在經過治療後，已經生存了5年以上。

與此同時，我們對免疫療法的研究，已經推進到了第二個關鍵的分子剎車——PD-1上。這是一種存在於許多T細胞表面的分子。當PD-1與某些特定分子結合後，能迫使免疫細胞「自殺」（和與其密切相關的CTLA-4蛋白一樣，PD-1也是一種行使正常生理功能的蛋白），從而終止正在進行的免疫反應。然而，一些腫瘤細胞進化出了一種防禦機制，它們的表面帶有能與PD-1蛋白結合的分子，從而誘導T細胞過早地進入自我破壞程序。如此一來，T細胞在攻擊腫瘤細胞時，反而會接收到「自殺」的信號。腫瘤細胞已經練就了許多逃避免疫系統方法，而這只是其中之一。

默克公司、醫學免疫公司和基因泰克公司（Genentech）都各自研發了相關抗體，抑制腫瘤對PD-1的欺騙性誘導作用，從而「解救」與之對抗的T細胞。最近的臨床試驗結果顯示，這些藥物在30%以上的黑色素瘤患者中，都起到了長期性的緩解作用，在有些患者中，這種緩解作用甚至能持續好幾年。並且，在這30%的患者中，還有一些是對伊匹單抗的治療沒有反應的。我在紀念斯隆-凱特琳癌症中心的幾位同事，已經和其他機構的合作者一道，試驗了PD-1阻斷劑對一類肺癌患者的療效：20%以上的受試者，體內的腫瘤都得到了持續性的抑制。

我們在2013年11月報道了上述肺癌治療的臨床試驗結果。事實證明，這成為了免疫療法的轉折點。那些曾對免疫療法心存疑慮的醫生們，再也不能將其當做一種「小眾」的療法——之前的那些試驗，只能證明免疫療法對幾種特定的腫瘤有效（例如黑色素瘤和腎癌）。而今，免疫療法在腫瘤治療領域有了更廣闊的前景。未來，免疫療法很有可能和化療、放療一樣，成為許多腫瘤的常規治療手段。

與絕大多數的腫瘤療法一樣，免疫療法也會引起一些副反應。以使用抗CTLA-4藥物的患者為例，很多患者會因免疫細胞釋放的大量刺激性化學物質，產生皮膚和小腸的炎症反應，從而表現出紅疹、腸絞痛和腹瀉的癥狀。患者往往需要服用抑制免疫反應的類固醇藥物（如強的松）來控制這些副作用。使用PD-1阻斷藥物的患者，也可能發生這類副反應——尤其是腎癌、肺癌和肝癌患者，但是，這些副反應的發生頻率和嚴重性，都要比使用CTLA-4阻斷劑時來得要低。幸運的是，使用抗炎藥物，並不會影響這些抗腫瘤藥物的療效。

炎症反應也可能引起更嚴重的問題。長期以來，研究人員們一直擔心，免疫療法使用的藥物會使免疫反應越演越烈，以至於激發全面的自身免疫反應——在這種情況下，免疫系統會攻擊很多正常組織，而機體卻無法阻止。還好，與真正的自身免疫疾病不同，這些副作用似乎是暫時性的，一旦經過治療，就不會複發。

抗PD-1和CTLA-4的抗體似乎可以通過不同的途徑，增強免疫系統對抗腫瘤的能力，因此，我們非常有必要研究一下，將兩種藥物一同使用，是否同樣安全、有效。2007年的一項研究顯示，在患有結腸癌和黑色素瘤的實驗動物身上聯用CTLA-4和PD-1阻斷劑，比單獨使用其中任何一種都更有效。因此，在2010年與耶魯大學的馬里奧·斯諾爾（Mario Sznol）合作進行的研究中，我們決定進行一項小範圍的藥物安全試驗，在53位患有轉移性黑色素瘤的受試者中，聯合使用伊匹單抗和抗PD-1的抗體nivolumab。

我們在去年的一個醫學會議上報告了該項試驗令人驚嘆的研究結果。在接受了最優劑量的藥物的治療後，超過50%的受試者體內的腫瘤縮小了一半以上。與單獨使用以上任一種抗體的患者相比，聯用兩種抗體收到了更明顯的效果。誠然，患者身上表現出了更多的副反應，但都可以通過類固醇藥物進行控制。我必須指出的是，這還只是小範圍試驗的初步結果，我們並不確定，當患者範圍擴大、治療時間延長，聯用兩種藥物又會表現出什麼樣的療效。目前，我們正在進行一項更大範圍的聯用藥物試驗，招募了900多位黑色素瘤患者。

另外，還有一些研究人員，正在將這種「聯合免疫療法」應用到更多種腫瘤的治療當中，其中包括肺癌、腎癌、胃癌、乳腺癌、頭頸癌和胰腺癌。研究表明，其他一些直接攻擊腫瘤細胞的療法——比如化療或放療——在殺傷腫瘤時，可以觸發機體的固有免疫系統，而這能夠強化免疫療法的作用。對於腫瘤來說，這是一場完美的「末日風暴」，因為放化療產生的腫瘤碎片，能更有效地被免疫系統識別和攻擊。這種組合式的治療，也使T細胞形成了對腫瘤細胞的記憶。加強了警惕性的T細胞，足以在治療停止後的很長一段時間內，防止腫瘤的複發。此類聯合性免疫療法,還可進一步與其他正在研發中的免疫治療手段聯合使用——比如腫瘤疫苗，這種聯合是否會帶來更好的療效，我們拭目以待。

現在，我們已經能將標準的抗腫瘤療法與增強自身防禦功能的免疫療法聯合起來，因此我相信，長期抑制、甚至治癒腫瘤的夢想，已開始變為現實。

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