重磅！2018諾貝爾生理學或醫學獎揭曉，癌症免疫治療摘得桂冠

2018年諾貝爾生理或醫學獎得主為日本科學家Tasuku Honjo和美國科學James P. Allison，獲獎原因為「發現免疫檢查點抑制癌症療法。

Tasuku Honjo，日本京都大學免疫學家（1942-），於1992年發現T細胞抑制受體PD-1。

James P. Allison，美國MD安德森癌症中心免疫學家（1948-），1996年在動物實驗中證明，CTLA-4抗體可增強免疫並治療腫瘤。

附免疫檢查點發展歷程：

從文獻資料來看，免疫檢查點（immune checkpoint）這個詞，最早是紀念斯隆-凱特琳癌症中心的James P. Allison等人在2006的一篇綜述文章中提出的（49），當時他們是為了介紹有免疫抑制作用的細胞表面蛋白CTLA-4。不過時至今日，學界在描述PD-1/PD-L1的時候，也採用了免疫檢查點這個詞。所以本文中的免疫檢查點指的也是CTLA-4和PD-1/PD-L1。

CTLA-4：第一個免疫檢查點抑製劑

6年前，由於在治療晚期黑色素瘤上的優異表現，CTLA-4抑製劑Ipilimumab（商品名Yervoy）獲得FDA的上市批准（50），這是人類歷史上首個獲批的免疫檢查點抑製劑。不過，後來的研究發現CTLA-4抑製劑只對20%左右的晚期黑色素瘤有效果，而且在治療其他腫瘤上毒副作用嚴重。

CTLA-4又叫CD152，最早是在1987年由法國科學家Pierre Golstein團隊克隆（51）。4年之後，百時美施貴寶的Peter Linsley團隊發現CTLA-4的配體是CD80（52）。沒過多久，芝加哥大學的JeffreyA.Bluestone團隊就發現，用抗體阻斷CTLA-4和配體的結合，可以顯著增強免疫反應。這一發現促使他們提出CTLA-4有免疫抑制功能（53）。隨後, 加拿大的Tak Mak和美國的Arlene Sharpe團隊分別發現，敲除小鼠的CTLA-4基因，會讓小鼠出現嚴重的自身免疫性疾病，並導致小鼠迅速（54，55）。所有的一切都證明，Bluestone團隊的發現是正確的。

當此之時，還在擔任加州大學伯克利分校癌症研究實驗室主任Allison迅速意識到這一發現在癌症治療中的巨大價值。1996年，他率領團隊在動物實驗中證明，用CTLA-4抗體可增強免疫並治療動物腫瘤（56），這一里程碑式的研究也刊登在頂級期刊《科學》上。後來Allison加入紀念斯隆-凱特琳癌症中心繼續這一研究。

2010年，CTLA-4抗體的首個III期臨床研究結果刊登在《新英格蘭醫學期刊》上，結果表明，CTLA-4抗體可以延長晚期黑色素瘤患者的生命（57）。證實基於這個臨床研究，2011年FDA批准了首個免疫檢查點抑製劑上市。

儘管CTLA-4抗體搶佔了免疫治療的先機，但是免疫治療真正被廣泛的接受還是因為PD-1/PD-L1抗體的出現。

PD-1/PD-L1：改寫癌症治療史的免疫檢查點抑製劑

PD-1的發現比CTLA-4稍晚，是1992年由日本京都大學免疫學家Tasuku Honjo實驗室發現（58）。不過在隨後的很長一段時間裡，Honjo似乎並沒有太重視這個小小的PD-1。直到1999年，他們敲除小鼠的PD-1，發現小鼠會出現自身免疫疾病，於是他們認為PD-1可能有免疫抑制的功能（59）。也是在這一年，在梅奧診所任職的陳列平實驗室首次報告了從人的正常細胞和腫瘤細胞里克隆並鑒定了第一個與腫瘤局部免疫反應抑制這一現象有關的分子，並證明這個分子結合到T細胞上一個未知受體上，併產生免疫抑制功能，當時他們把這個分子命名為B7-H1（60）。

2000年，Honjo實驗室發現PD-1的配體，並命名為PD-L1，這個PD-L1就是一年前陳列平實驗室發現的B7-H1（61）。這樣腫瘤的局部免疫反應抑制通路就打通了，說明PD-1/PD-L1的結合在體內起了主要的抑制作用。

2002年，陳列平實驗室證明PD-L1蛋白在多種腫瘤里（肺癌、卵巢癌、結腸癌、黑色素瘤）大量地表達，除了巨噬細胞之外，正常組織幾乎不表達，而且B7-H1蛋白的表達主要是由γ-干擾素誘導出來（62）。 此外，PD-L1在腫瘤中的表達會促進T細胞的凋亡，以幫助大量表達PD-L1蛋白的腫瘤生長。在實驗中，陳列平團隊還嘗試用單克隆抗體阻斷PD-L1和PD-1的結合，初步證明，阻斷二者的結合可以用來解除局部免疫抑制。這個研究奠定了用單抗阻斷PD-1/PD-L1通路，以解除免疫抑制治療腫瘤的基礎。

八年後的2010年，開始於2006年的全球第一個PD-1抗體臨床治療試驗，百時美施貴寶（Bristol-Myers Squibb，BMS）的Opdivo（當時叫BMS-936558、MDX-1106或ONO-4538）臨床治療試驗文章發布（63），陳列平在這個臨床研究中發揮了重要作用。

2014年，默沙東的PD-1抗體Keytruda（64）與BMS的PD-1抗體Opdivo（65）先後獲得FDA的上市批准。截止當前，PD-1抗體已經獲批在9種適應症中使用，幾乎涉及所有癌症種類。

羅氏的PD-L1抗體Tecentriq也在2016年率先獲得FDA的上市批准（66）。隨後，輝瑞和默克的PD-L1抗體Bavencio（67），以及阿斯利康PD-L1單抗Imfinzi（68）也在今年先後獲得FDA的上市批准。

參考資料

49、Korman AJ, Peggs KS, Allison JP（2006）. Checkpoint blockade in cancer immunotherapy. Adv Immunol. 90:297-339.

50、https://news.bms.com/press-release/rd-news/fda-approves-yervoy-ipilimumab-treatment-patients-newly-diagnosed-or-previousl

51、Brunet JF, Denizot F,Luciani MF, Roux-Dosseto M, Suzan M, Mattei MG, Golstein P（1987）. A new member of the immunoglobulin superfamily--CTLA-4. Nature.16-22;328(6127):267-70.

52、Linsley PS, Brady W, Urnes M, GrosmaireLS, Damle NK, Ledbetter JA（1991）. CTLA-4 is a second receptor for the B cell activation antigenB7. J Exp Med. 174(3):561-9.

53、Walunas TL, LenschowDJ, Bakker CY, Linsley PS, Freeman GJ, Green JM, Thompson CB, Bluestone JA（1994）. CTLA-4 can function as a negative regulator of T cell activation.Immunity. 1(5):405-13

54、Waterhouse P,Penninger JM, Timms E, Wakeham A, Shahinian A, Lee KP, Thompson CB, Griesser H,Mak TW（1995）. Lymphoproliferative disorders with early lethality in micedeficient in CTLA-4. Science. 270(5238):985-8.

55、Tivol EA, BorrielloF, Schweitzer AN, Lynch WP, Bluestone JA, Sharpe AH（1995）. Loss of CTLA-4 leads to massive lymphoproliferation and fatalmultiorgan tissue destruction, revealing a critical negative regulatory role ofCTLA-4. Immunity. 3(5):541-7.

56、Leach DR, Krummel MF,Allison JP（1996）. Enhancementof antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science. 271(5256):1734-6

57、Hodi, F. S., O"day, S. J., McDermott, D.F., Weber, R. W., Sosman, J. A., Haanen, J. B., ... & Akerley, W (2010).Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. NEngl j Med, 2010(363), 711-723.

58、Ishida Y, Agata Y, Shibahara K, Honjo T（1992）. Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulingene superfamily, upon programmed cell death. EMBO J. 11(11):3887-95.

59、Nishimura H, Nose M,Hiai H, Minato N, Honjo T（1999）. Development of lupus-like autoimmune diseases by disruption ofthe PD-1 gene encoding an ITIM motif-carrying immunoreceptor. Immunity.11(2):141-51.

60、Dong H, Zhu G, TamadaK, Chen L（1999）. B7-H1, athird member of the B7 family, co-stimulates T-cell proliferation andinterleukin-10 secretion. Nature Med. 5(12):1365-9.

61、Freeman GJ, Long AJ, Iwai Y, Bourque K,Chernova T, Nishimura H, Fitz LJ, Malenkovich N, Okazaki T, Byrne MC, HortonHF, Fouser L, Carter L, Ling V, Bowman MR, Carreno BM, Collins M, Wood CR,Honjo T（2000）. Engagementof the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads tonegative regulation of lymphocyte activation. J Exp Med. 192(7):1027-34.

62、Dong H, Strome SE,Salomao DR, Tamura H, Hirano F, Flies DB, Roche PC, Lu J, Zhu G, Tamada K,Lennon VA, Celis E, Chen L（2002）. Tumor-associated B7-H1 promotes T-cell apoptosis: a potentialmechanism of immune evasion. Nature Med. 8(8):793-800

63、Brahmer, J. R., C. G.Drake, I. (2010). Phase I Study of Single-Agent Anti–ProgrammedDeath-1 (MDX-1106) in Refractory Solid Tumors: Safety, Clinical Activity,Pharmacodynamics, and Immunologic Correlates. Journal of Clinical Oncology28(19): 3167-3175.

64、https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/125514s024lbl.pdf

65、https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/125554lbl.pdf

66、https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm501762.htm

67、https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm548278.htm

68、https://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm555930.htm

69. Asgharzadeh,Mohammad Reza, et al. BioImpacts: BI 7.2 (2017): 115

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