猛人PD-1的逆襲

公元1992年，潛流涌動的年頭，猛人PD-1，被一個叫Honjo的日本人輕輕喚起。

1992年是一個不平凡的年頭，但PD-1出生時，天上沒有任何異兆。PD-1似乎只是在細胞程序性死亡中打醬油的免疫球蛋白超家族成員之一，看起來只是一個垃圾股，因此只在一個叫EMBO J的雜誌上做了簡單的介紹。

在PD-1出生時，P53已經名震江湖。這個只比PD-1早發現13年的分子，由於在細胞周期調控、DNA損傷、癌症發生等領域的重要作用，吸引了無數追逐。PD-1出生一年後的1993年，當PD-1的研究論文依然寥若晨星的時候，P53已被科學界的時代雜誌Science評為明星分子。多年後，P53研究節節攀升，如今相關研究論文已達到70000多篇。

比P53稍晚些的Ras也是含著金湯匙出生的。這個癌蛋白最初作為癌症的病毒學說的一個證明而出現，後來又成為癌症治療的分子靶標。現在Ras相關論文50000多篇。

再晚些的HER2一出生就被Science報道，後來更是有無數的製藥公司打它的主意，目前針對HER2的抗體藥物是乳腺癌靶向治療的標準之一。

甚至比PD-1出生還要晚些的BRCA1、BRCA2都似乎後來居上，迅速成為各大雜誌搶奪的焦點。這些基因由於在乳腺癌、卵巢癌的預判上的作用，成為乳腺癌早期檢測的首選；以此為基礎的基因公司，每年有幾十億的營業額，養活了上千名員工。

即使是同在細胞死亡領域的Bcl-2，從一開始驚才艷羨，註定成名。PD-1出生的這一年，整個分子生物學領域都籠罩在細胞程序化死亡的陰影之下，大地上的巨人，唯有Bcl-2，冠蓋滿京華，而PD-1，斯人獨憔悴。

恆星沒有行星耀眼，那是因為它更加深遠。PD-1在對自己的安慰中，度過了漫長而寂寞的歲月。

二

燦爛的煙火還需要夜空，科學發展史上常常有東成而西就。PD-1也是如此。

地球東部Honjo發現PD-1後7年的1999，地球西部的LiepingChen見證了B7-H1的發現，這是一個對免疫反應發揮負調控作用的蛋白。誰也沒有想到，B7-H1和PD-1是天作之合。

2000年，Honjo實驗室的Gordon Freeman證實B7-H1與PD-1結合，負調控淋巴細胞的激活，而且，Freeman把B7-H1更名為PD-L1。從此之後，Lieping Chen和Freeman就各唱各的，我叫我的B7-H1，你唱你的PD-L1。但在公眾中，PD-L1叫的似乎更響，可能因為看到PD-L1，就能想到PD-1，就像看到居里夫人就想到居里一樣。

窗戶紙就這樣捅破了，其實很簡單：PD-1是一把T細胞活性的剎車，PD-L1就是踏在剎車上的那隻腳。

2001年的時候，已經獨立的Freeman又發現了第二隻腳：PD-L2。

就在這一年，Honjo還發現了PD-1缺陷小鼠能造成自免疫性心肌擴張，進一步證實了PD-1在T細胞激活的負調控方面的作用。這是一個搞出一個敲除鼠就能在Nature上灌水的美好時代，從此以後，這樣的機會就一去不返了。

三

腫瘤是人類的夢魘，叫醒夢中人的，有手術、化療、放射性治療和靶向治療。科研中的寵兒不見得是臨床上的王者。P53雖然有著眾多的研究，但是很難在臨床上作為一個靶向的分子。Ras雖然是腫瘤中突變最多的基因之一，但是針對它的抑製劑從未成功過。當然HER2、Bcl-2的抑製劑在臨床上都取得了一定的成功。但是這些都不是非常好的靶。PD-1作為腫瘤治療的分子靶標使以前所有的靶標黯然失色。

PD-1的三伯樂包括搞免疫的Honjo，Freeman和搞腫瘤的Lieping Chen。PD-1在腫瘤中的作用的功臣首推Lieping Chen。2003年起，Lieping Chen就採用針對PD-L1抗體阻遏的方法來治療癌症，並取得了實驗上的成功，為臨床奠定了堅實的基礎。

在Lieping Chen砍出破竹的第一刀之後，聽到的就是PD-1抑製劑劈開腫瘤治療的噼啪聲了。

第一聲巨響發生在2012年，PD-1發現的30年之後，德川家康說人生如負重遠行，不可急躁，誠不我欺也。這一年，發表在新英格蘭醫學雜誌，臨床醫生眼中的聖杯一樣的雜誌上的兩篇文章，發現PD-1抗體的效果很好。有多好呢？非小細胞肺癌的反應率達到18%，黑色素瘤的反應率28%，腎癌的反應率27%。

接下來就響聲不斷，令人應接不暇了。2013年到2015年，至少有7篇文章發表於新英格蘭醫學雜誌。

如果上面的反應率不能說明問題的話，讓我們看一個例子。非小細胞肺癌是一種比較頑固的腫瘤，根據情況可能首先選擇手術、化療。化療中常用順鉑，順鉑不好用的話常採用多西他賽。使用多西他賽的時候，基本上就是腫瘤晚期或轉移時，也就是很棘手的時候了。在這個時候，PD-1抑製劑同多西他賽相比，有哪些優勢呢？在一項非小細胞肺癌臨床研究中，採用多西他賽的組，總生存月中位數是6個月，採用PD-1抑製劑Nivolumab的則是9.2個月；多西他賽組總生存率24%，Nivolumab組總生存率42%，採用Nivolumab病人死亡率降低41%；有人說PD-1抑製劑反應率低，比如這項研究中PD-1抑製劑反應率20%，但多西他賽反應率只有9%；而且，很重要的一點是同多西他賽55%的3到4級副作用相比，PD-1抑製劑的3到4級副作用率只有7%。

如果說科研文章是專家間的對話，專利批准就是有話語權者的宣言。

PD-1的抗體Nivolumab（商品名Opdivo）在2014年獲得FDA批准治療晚期黑色素瘤，2015年又被進一步批准治療非小細胞肺癌。

PD-1的另一個抗體Pembrolizumab（商品名Keytruda）也在2014年獲得FDA批准治療某些晚期的黑色素瘤患者。

四

如果說科研文章是專家間的對話，專利批准就是有話語權者的宣言，媒體傳播則是高調的揚聲器，而網路，則常常是變奏的開始。

PD-1抗體目前只對黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎癌等有效，對霍奇金淋巴瘤表現出非常好的反應率，但還沒有得到進一步的證實。密雲不雨，得到的可能是甘霖，也可能是暴風。

來源：徐鑫科學網博客

作者徐鑫，系University of Louisville研究人員

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