華人科學家陳列平與諾獎失之交臂，但他的貢獻遠比諾獎重要

耶魯大學腫瘤免疫中心主任陳列平

編者按：

2018年諾貝爾生理學或醫學獎公布，腫瘤免疫治療獲獎，但遺憾的是，在腫瘤免疫領域做出突出原創性貢獻的華人科學家陳列平被遺漏。當然，陳列平的成就治病救人，遠比諾獎重要。

陳列平在 1978 年文革結束後進入福建醫學院讀本科，後在協和醫學院拿了碩士學位後去美國費城 Drexel 大學讀博士。這樣的經歷讓王曉東說陳列平「更讓我們有親切感和認同感」。然而，這位有重大貢獻工作的科學家長期以來並沒有被大眾甚至科學界看清楚。

2006 年， 陳列平的抗 PD-1/PD-L1 抗體藥物在美國開始了I期臨床試驗。兩年之後，I期臨床結果喜人，陳列平回國開展研究卻遭冷遇，甚至直至2012年，抗 PD-1 藥物顯示出對腫瘤治療效果非常明顯，陳列平回國組建團隊尋求研究經費支持仍然鎩羽而歸。

在2015年撰寫的新年感悟中，王曉東不惜筆墨介紹了陳列平的工作。1993 年，陳列平就在 Cell 雜誌上發表論文鼓吹通過調節免疫系統來治療癌症。1999 年發現人源 PD-1 的配體，本世紀初就把通過抗 PD-1 通路來抗癌的理論搞清楚了並在過去的幾年身體力行推動 PD-1 在臨床上的應用。PD-1 通過特異的調高被腫瘤抑制住的病人自身的免疫系統來殺死腫瘤細胞，比起化療、放療和靶向治療，對腫瘤的長期療效有著更好的效果。施貴寶和默沙東（美國兩家大製藥公司）據此研發的抗 PD-1 的抗體葯被批准使用治療黑色素瘤。使這個原來平均生存期不到一年的惡性腫瘤，變的可控。

也許，正是在這樣的意義上，我們更能理解陳列平在接受《知識分子》專訪時自稱是個「孤獨的探索者」，並堅持「我不會成為一名主流科學家」。

文 | 葉水送

英國小說家阿道司·赫胥黎（ Aldous Huxley ）曾說過：「越偉大、越有獨創精神的人越喜歡孤獨。」不過對大多數學者來說，他們會將孤獨拒之門外，並害怕被其他人孤立起來，能否進入主流學術圈被其視為學術成功與否的標準之一。自然而然，這些學者也甘願在主流學術圈裡埋沒自己的天賦，亦步亦趨，一生鮮有獨特的科學發現。

耶魯大學教授、威廉·科利獎（ William B. Coley Award ）得主陳列平卻持有截然不同的觀點，「我不會成為一名主流科學家，如果有人說我是主流科學家，我倒要好好反思，重新審視一下自己，因為成為所謂的『主流』科學家意味著我發現新事物的能力已下降，所以當大家在做主流的科學研究時，我會另闢蹊徑，設定新目標，尋找新的東西」。三十多年的學術生涯，是陳列平這一理念的生動詮釋。他自稱是個「孤獨的探索者」，但樂在其中。

掀開腫瘤免疫治療的新篇章

早在上世紀90年代，陳列平的實驗室就揭示了腫瘤在生長過程中抑制免疫反應的主要機制並鑒定了關鍵分子——PD-L1 受體，從而為抗 PD-1/PD-L1 藥物的研發打下堅實的基礎。

高中時代的陳列平，是籃球田徑的好手，他對體育運動的興趣一直保持到現在。對數學的濃厚興趣，曾一度讓他理想成為「一名高中數學老師」，從沒想過成為醫生或從事醫學研究。1977 年恢復高考後，他從插隊的農村考進福建醫科大學學醫，用他的話來說「這是意外"。

大學畢業之後， 陳列平做過一段時間的臨床醫生並考入北京協和醫學院，研究免疫學。1986 年他來美國攻讀實驗病理學博士學位和從事博士後研究，結業後並沒有立即進入學術界，而是在製藥公司百時美施貴寶(Bristol-Myers Squibb)從事基礎和腫瘤免疫學研究以及藥物研發工作。

但 1997 年，他面臨著一個艱難的抉擇：百時美施貴寶關閉了公司整個腫瘤免疫治療研發部門，如果他選擇留下，得放棄原先的研究，從事小分子藥物的研發。當時腫瘤靶向藥物的研發是腫瘤治療的主流方向，如日中天，成為各大製藥公司的寵兒，腫瘤免疫治療的曙光暫未出現，被冷落一旁。

陳列平毅然離開了百時美施貴寶，到梅奧醫療中心(Mayo Clinic)建立一個新的實驗室，之後又搬到約翰霍普金斯醫學院(Johns Hopkins School of Medicine)。在這段時間裡，他的實驗室終於揭示了腫瘤在生長過程中抑制免疫反應的主要機制並鑒定了關鍵分子，從而為抗 PD-1/PD-L1 藥物的研發打下堅實的基礎。

從免疫學誕生之日起，其就是一門基礎理論和臨床應用並行的科學。早在 20 世紀 50 年代，科學家就發現人體的免疫系統可對生長的腫瘤產生反應，並可抑制其生長。這些反應具體表現是，在腫瘤中常常可以看到大量的淋巴細胞存在（或浸潤），並且在病人血液中也可分離到有能力殺死腫瘤的淋巴細胞。

然而令科學家困惑的是，這些免疫反應在絕大多數情況下無法扼制腫瘤生長。這就形成了一種奇特的現象： 「你打你的， 我長我的」，這種現象被稱之為「腫瘤免疫逃逸」。近幾十年的臨床實踐也證明，腫瘤免疫逃逸是絕大多數免疫治療失敗的重要原因，闡明腫瘤免疫逃逸的分子機制不僅僅是腫瘤免疫學的理論問題，還和臨床腫瘤治療密切相關。因為當時腫瘤免疫逃逸的關鍵機制不清楚，免疫學的主流研究集中在用增強免疫反應的辦法來克服腫瘤免疫逃逸，包括腫瘤疫苗、細胞因子、轉輸細胞治療、去除調節淋巴細胞等。

上世紀90年代早期，陳列平就提出腫瘤微環境中存在免疫逃逸關鍵分子的假設，並集中力量鑒定這類分子。1999 年到 2002 年間，陳列平和他的團隊率先發現腫瘤微環境中，特別是腫瘤細胞上過度產生一個免疫球蛋白樣的分子，將其命名為 B7-H1（現在又稱 PD-L1），並證明此分子的過度表達，選擇性地抑制了腫瘤微環境中淋巴細胞的免疫反應。他的實驗室還和其他實驗室共同發現 B7-H1 (PD-L1) 通過結合 PD-1 對免疫細胞的激活起抑制作用。

根據這些發現，陳列平及其團隊首先發明用單克隆抗體阻斷 PD-1/PD-L1 的結合，發現其在小鼠模型中可抑制腫瘤生長，這為抗 PD-1/PD-L1 抗體藥物的臨床研究奠定了堅實的基礎。受到這些發現的鼓舞，2006 年，他在約翰霍普金斯醫院發起並幫助組織了第一個抗體治療的臨床實驗，由此掀開了腫瘤免疫治療一個劃時代的篇章。現在，PD-1/PD-L1 抗體被譽為「腫瘤治療抗生素」。

孤獨的科學探索者

「你要想在一個領域裡有所成就，就不要過於考慮別人對你的評價。作為一名研究人員，不要老想進入主流科學，因為一旦成為『主流科學家』，那說明你的創新能力可有問題了。"

十餘年彈指一揮間，夾雜著挫折、艱辛與成就，陳列平已是腫瘤免疫治療領域的開路先鋒。是何種動力在激勵著他卓爾不群？陳列平回憶起 1989 年博士即將畢業，他的導師 Frederick Earle Wheelock 曾對他講過的一席話。

「Wheelock 教授對我說，一個領域的科學家，能獨立思考、獨立做出重大發現的只佔 5%，另外有5%是不合格的科學家，他們的思路有問題，隨時可能被淘汰，而絕大多數的科學家屬於中間的那部分，他們不斷地跟蹤前面 5% 科學家做出的發現，但平時他們會打擊兩邊的 5%，他們既瞧不起底下 5% 的科學家，又在大多數時候對前面 5% 的科學家不屑一顧，因為這些科學家的新發現暫未出現。『我知道你終有一天會獨立研究，你如何選擇：是前面的5%，中間的 90%，還是後面的 5%？』」

儘管 20 多年過去了，陳列平對這句話仍銘記於心。他認為，「要成為前面5%的科學家，需要毅力，對來自主流領域的冷嘲熱諷、不支持、不予以獎勵，要有良好的心態處之」。如今細數起來，他的研究經歷也在詮釋著前面5%的科學家會有哪些不同的境遇。

由於腫瘤疫苗在臨床治療的失敗，該領域在 2000 年初處於低潮中。2006 年， 經過了多年的艱辛籌備，抗 PD-1/PD-L1 抗體藥物在美國開始了I期臨床試驗。兩年之後，I期臨床結果喜人，陳列平就回國，跟國內同行交流這方面的研究，但當時很多學者並沒有聽過這方面的研究，實際上也不關心。

有學者甚至反對他，認為「這項研究樣本數量太少，縱然實驗結果不錯，但是範圍太小」。還有些學者抱有謹慎的樂觀，認為「這個臨床實驗只是運氣比較好"。原本陳列平打算在國內嘗試開展類似的研究，然而國內學術界對此項研究反應冷淡，從他實驗室回國的博士後也在經費申請上遇到很大挑戰。在腫瘤免疫治療領域，中國失去了一次趕超世界水平的機會。

2012 年，抗 PD-1 藥物 I/II 期臨床試驗結束，結果顯示抗 PD-1 藥物對腫瘤治療效果非常明顯。彼時廣東省召集國內外學者回國進行大型科學項目轉化研究，於是陳列平回國組建創新團隊，打算試一試。「當時我希望從基礎研究、轉化醫學到臨床研究，把美國的經驗放到中國來"。

然而十多個評委中一半以上都是院士，並沒有認可這項工作的重要性，結果是申請的經費被砍掉了 90% 。受挫之後，陳列平來到了福建，希望當地政府和母校能支持他的研究工作，好在最後他在這裡獲得了支持。目前陳列平在國內的實驗室已建立起來，主要從事轉化醫學、臨床研究和腫瘤免疫藥物開發方面的工作。

「科學研究的過程，挫折會一直存在。因為這是一個探索的過程，做錯的時候要比做對的時候多得多。」陳列平感慨道，「遇到挫折你會很難過，平時我的學生們有挫折都會來找我，於是這些挫折也會變成我的挫折。我的作用是幫助他們解決問題以及想辦法讓他們從挫折中走出來"。

對於一個科學家來說，要有恆定的信念。「你要想在一個領域裡特立獨行，就不要過於考慮別人對你的評價。作為一名研究人員，不要老想進入主流科學，因為一旦成為『主流科學家』，那說明你的創新能力可有問題了。反過來，如果你不是主流科學家，你可能不被認可、獲得支持甚至是被人信任，這時候你需要一個好的心態：我是在探索一個全新的科學發現」。

古今中外，大多數科學家都願意待在一個主流的學術圈裡面，這會給他們帶來安全感，也因為這個緣故，絕大多數的重大科學發現只會光顧那些孜孜不倦、孤獨地上下求索的先行者們。所謂的主流科學，只不過是主流科學家在先人已開闢出來的領域裡，走完他們未盡的道路。

當談及獲獎時的感受時，陳列平表示「當時沒有什麼特別的感受，因為抗 PD-1/PD-L1 藥物在腫瘤治療中已表現得非常出色，獲獎並沒讓我感到驚訝。不過有一點感觸是，在獲獎之前，沒有多少人關注你，雖然那時候我們已經發表了上百篇相關的文章。 直到臨床結果出來以及獲獎之後，很多人的態度才有所轉變，這些文章才被關注和大量引用」。

科研如何與產業有機結合

「如果我只專註基礎研究，那麼我可能會發表比現在多一倍的文章，因為我有50%的精力花費在轉化醫學上。做研究、做臨床、做企業，需要了解三種不同的『語言』，做到這一點並不容易。」

最近幾年，轉化醫學在國內特別火熱。但是實際上，很多科學家可能並不擅長這方面的工作。一個科研項目的成功轉化，其實是需要在一開始的時候就要設計好。

「我是一個比較另類的科學家，做過醫生，還在藥廠經過一番歷練，對藥物的研發流程比較清楚。我的實驗室也比較另類，與其說是一個實驗室，還不如說是兩個實驗室：一組做非常基礎的研究，如免疫逃逸、分子機制等；另一組則屬於應用型，這裡有醫生，也有藥物研發的研究人員。」陳列平表示，「不僅是學術界，我與醫院、產業界一直保持密切的聯繫。當不同學術背景和興趣的人，從各種角度討論一個科學發現，這是一個很有意思的過程。」

基礎研究與應用研究相互結合是陳列平理想的實驗室模型， 但真正做起來其實並不容易，「因為基礎和應用研究需要從不同渠道申請經費，我們既要在基礎領域，同最好的實驗室比較，也要在應用領域，與這個領域最好的實驗室競爭，只有兩方面做得最好，才可能申請到經費。」

「對我來說，只要有機會轉化基礎發現成為藥物，我就不會放過轉化的機會，「陳列平表示，」如果讓其他公司或研究人員來轉化，因為研究的深度和角度不同，他們有時在轉化過程中出現錯誤，這樣一個好葯也會被他們弄壞。

轉化醫學說起來容易，做起來並不容易，十分費時、費力。「你必須要花費很多時間，甚至是犧牲個人的研究興趣，把精力集中在轉化醫學上，在這個過程中， 80% 的工作是非科學部分，例如商業模式、經費管理、和臨床醫生交流、說服投資者等。如果我只專註基礎研究，那麼我可能會發表比現在多一倍的文章，因為我有50%的精力花費在轉化醫學上。做研究、做臨床、做企業，需要了解三種不同的『語言』，做到這一點並不容易」。目前，基於陳列平實驗室的發現，除了 PD-1/PD-L1 抗體外， 還有至少有 6 個蛋白藥物已進入臨床I期或是臨床II期實驗，用於治療晚期腫瘤和自身免疫疾病。

國內科研缺乏原創環境

「很多中國科研人員都是在追蹤熱點研究，中國相關政策亦在鼓勵跟進，這可能是方向性錯誤。此外相關制度缺乏耐心，也是對原創研究極為不利的。「

陳列平坦言，中國在腫瘤免疫治療領域落後國外很多年。「我走訪了國內一些高校和企業，目前他們也在密切關注這一領域，但做得比較深入的研究幾乎沒有。很多中國科研人員都是在追蹤熱點研究。中國相關政策亦在鼓勵跟進，這可能是方向性錯誤。」

「事實上，一開始我想把早期的一些基礎腫瘤免疫研究拿回國內來做，然後再很快地轉化到應用上來，但中國的科研環境以及相關政策似乎並不鼓勵這樣做。」陳列平無奈地表示，「我會很有耐心做這件事情，但是其他人可能沒有耐心等待，也許是制度沒有耐心，這對原創研究是極為不利的。」

「在耶魯大學，我可以建自己心中理想的實驗室，做想要做的研究，沒有很多行政干預。這一點在國內卻有些不同，如果國內科學家這樣做，需要面臨更大的壓力，因為中國科研政策的導向性很強，今年做什麼，明年做什麼，都已經設計好，否則很難拿到經費。在你被孤立的時候，是否仍能做出新的東西，這需要經受極大的考驗。縱然科研的行政導向也有必要，但是如果給研究者更高的自由度，這會極大地調動他們的積極性。」

陳列平說，「美國還有一個很有意思的現象，不同的大學科研環境不盡相同，但你總是可以找到一個適合你的地方。我是一個很『孤獨』的科學家，在耶魯大學，像我這樣的人還有很多，正所謂物以類聚。平時我們會各做各的研究， 但會相互欣賞，如有可能也會互相幫助」。如何創造環境鼓勵科學家做原創研究，這樣的曙光似乎已在國內漸次浮現，不過仍然很遙遠。

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