腫瘤免疫領域獲2018諾貝爾生理學或醫學獎
2018年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者：詹姆斯·P·艾利森
2018年諾貝爾生理學或醫學獎獲得者：本庶佑 （Tasuku Honjo）
詹姆斯·P·艾利森是誰？
撰文 | 王貝南
艾利森在德克薩斯大學奧斯汀分校，於1969年和1973年，分別獲得微生物學學士和生物學博士學位。1974至1977年間，艾莉森在斯克利普斯研究所（The Scripps Research Institute）完成博士後工作。2015年，他因「發現並發展了一種單克隆抗體療法，促進免疫系統對抗癌症」獲得拉斯克臨床醫學獎。
獲獎傳奇
T細胞是人體內一種免疫細胞，它不僅能夠幫助我們抵禦外來各種病原體（如細菌、病毒、真菌、寄生蟲）的侵擾，還是體內的「免疫監視員」，能夠及時發現並清除體內的異常細胞（如癌變的細胞），將某些疾病（如惡性腫瘤）扼殺在搖籃中。
惡性腫瘤患者體內T細胞的功能往往被抑制的，使腫瘤能夠發展、擴散。T細胞能夠發現異常信號，是因為它表面一種名為CD28的分子。該分子能與異常細胞表面的分子進行識別並結合，從而啟動細胞內一系列反應，激活T細胞的免疫「殺傷」功能。在證實CD28分子在免疫激活中的重要作用之後，科學家們又發現，被激活的T細胞表面還有一個與CD28結構十分相似的蛋白——細胞毒T淋巴細胞相關抗原（cytotoxic tlymphocyte associated antigen 4, CTLA-4）。「結構決定性質」，CTLA-4的作用是不是也和CD28類似呢？
20世紀90年代，總結前人的研究後，詹姆斯·P·艾利森意識到，恰恰與它的兄弟CD28相反，CTLA-4可能起著免疫抑制的作用。同期，傑弗里·布魯斯通與克雷格·B·湯普森組成的合作團隊也想到了這一點。
1994年和1995年，布魯斯通和艾利森各自通過研究，闡述了CTLA-4能夠抑制T細胞活化。同年，華裔科學家麥德華（Tak Wah Mak）和美國免疫學家阿琳·H·夏普（Arlene H. Sharpe）分別在小鼠中敲除CTLA-4基因，發現小鼠在出生幾周後，就因T細胞在多個器官廣泛浸潤活化而產生的「免疫風暴」而死亡，從而更加證實了布魯斯通和艾利森的發現。
此前，惡性腫瘤的治療主要集中在手術切除和通過藥物、放射線殺死腫瘤細胞上，而麥德華和夏普的實驗為艾利森提供了新的靈感：如果抑制CTLA-4的免疫抑制信號，也許就能重新活化T細胞，重啟T細胞對腫瘤細胞的殺傷作用。
於是，艾利森和實驗室的博士後戴納·利奇(Dana Leach)設計出抗CTLA-4分子的抗體，將其注射入患有腫瘤的小鼠體內，期待其能與CTLA-4分子結合，「關閉」CTLA-4的免疫抑制功能。
結果不出所料：小鼠體內的免疫細胞開始攻擊腫瘤了。此外，由於免疫系統具有「免疫記憶」功能，注射了抗CTLA-4抗體的小鼠擁有了對腫瘤的記憶：即使2個月後再向小鼠體內注射腫瘤細胞，免疫系統也能對其產生攻擊。看來，通過激活免疫系統來治療腫瘤的新思路是可以行得通的！
備受鼓舞的艾利森迫不及待地想在真正的腫瘤患者身上使用這種治療。經過2年多的努力遊說，終於有一家生物技術公司Medarex接受了免疫療法——這一在當時看來非常超前的理念。2000年，Medarex公司按照艾利森的方法，製造出了能在人體使用的CTLA-4單克隆抗體——伊匹單抗（ipilimumab）。
2010年，伊匹單抗的第一個III期臨床試驗結果公布：與傳統療法相比，伊匹單抗能將晚期黑色素瘤（metastatic melanoma）的存活時間從6.4個月延長到10個月（P
解讀：為什麼是日本免疫學獲得諾獎？
撰文 | 董晨（清華大學醫學院教授）
日本的免疫學非常強大，多個學者做出了非常重要的貢獻，推動了免疫學的發展。
坂口志文（Shimon Sakaguchi）發現了調節性T細胞，解釋了人體免疫耐受的基本機制，調節性T細胞也常常被腫瘤利用來抵禦免疫殺傷。
本庶佑（Tasuku Honjo）發現了PD1分子——一個重要的免疫檢查點，針對它的藥物成為廣譜的腫瘤免疫治療手段。他的另一個更主要的貢獻是發現了AID分子，這個分子對於B細胞產生抗體是必不可少的。
審良靜男（Shizuo Akira）在TOLL樣受體方面做出非常優秀的工作，一直是全世界論文引用最高的生命科學家之一。
岸本三和（Tadamitsu Kishimoto）發現白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）及其受體和信號傳導機制，其參與發現針對IL-6受體的藥物開發，已經批准用於自身免疫疾病的治療。
谷口維紹 （Tadatsugu Taniguchi ）克隆了干擾素和白細胞介素-2這些重要的免疫調節分子。
值得指出的是，日本政府非常重視免疫學，建設了世界水平的免疫學機構。他們在橫濱建立了RIKEN的免疫學與過敏研究所。2010年前後，日本政府集中力量在大阪大學建立免疫學全球前沿中心，每年投入2億美金，把審良靜男, 谷口維紹和岸本三和等都納入，重點打造諾獎團隊。
所以說，日本免疫學的發展是與政府的支持以及大量而穩定的投入分不開的。
本庶佑是誰？
撰文 | 張歡
在將本庶佑的研究應用到醫療領域之前，癌症治療領域最為常見的療法是先識別出癌細胞，再進行針對性的治療。而本庶佑博士則從癌症免疫學的角度切入，刺激免疫細胞的活性來治療癌症。
1992年，本庶佑的研究團隊第一次在T細胞上發現了 PD-1 分子。當時他們對PD-1 的功能並不清楚。為了解 PD-1 的功能，研究團隊花了一年的時間將小鼠的 PD-1 基因剔除，並觀察其結果。六月後，研究團隊解剖死亡小鼠發現，其身體的各部分都有問題。研究發現，缺乏 PD-1 會造成小鼠的自體免疫疾病，小鼠體內的免疫反應過強，攻擊自身細胞。從某種意義上來說，PD-1 就相當於免疫系統的剎車器。
「癌症免疫療法」 的思路即是通過人體自身的免疫系統消滅癌細胞。而抑制 PD-1則能夠活化 T 細胞，刺激生物體內免疫功能，從而達到治療癌症的目的。本庶佑在1999年發表了成果報告，但他沒有因此止步，在接下來的研究中，他開始將這一研究結果應用於感染症或癌症方面的治療。
隨後本庶佑博士帶領他的研究團隊，從 PD-1 抗體的動物實驗開始，之後又與藥廠合作在美國及日本進行針對PD1的新葯研發，2014年PD1阻斷藥物納武單抗OPDIVO（Nivolumab）在日本首先獲得批准。這一新葯作為具有劃時代意義的「癌症免疫療法」備受世界矚目。該療法同時也被Science評選為2013年的 「年度突破」 之一。
和傳統的抗癌藥物相比，納武單抗的優勢突出：首先它可以針對任何癌症；第二它的副作用小；第三，即便是癌症晚期，如果一開始有療效，就能一直有效，可以多次投藥。這與靶向藥物不同，靶向藥物主要與抑制特定類型癌症增殖的因子相關，阻礙免疫檢查點類的藥物能夠成為治療各種類型癌症的廣譜藥物。本庶佑預測：「不久的將來，現在的抗癌藥物幾乎都將不再使用，所有的癌症都會用 PD-1 抗體來治療。」但藥物昂貴的價格，以及對不同患者的療效，將是該藥物接下來需要面對的重要課題。
※學人說：打破沉默之後：美國的反性騷擾運動
※與饒毅、潘建偉一起探討科學精神在中國 | 招募
TAG:知識分子 |