2018年諾貝爾獎，抗擊癌症的先驅

北京時間2018年10月1日17時30分（斯德哥爾摩時間10月1日11時30分），2018年諾貝爾生理學或醫學獎獲獎名單公布。獲獎者分別為：詹姆斯?艾利森(James P. Allison)，本庶佑(Tasuku Honjo)。兩位科學家因為在腫瘤免疫檢查點抑製劑療法方面的重大發現受到表彰。

獲獎者名單

詹姆斯·艾利森James P.Allision

生日：1948年8月7日

國籍：美國

獲獎經歷：在德州大學奧斯汀分校獲微生物學學士學位，後又獲生命科學博士學位。他是美國國家科學院院士，霍華德·休斯醫學研究所研究員。2014年獲生命科學突破獎、唐獎生技醫藥獎、霍維茨獎、蓋爾德納國際獎、哈維獎、2015年獲拉斯克臨床醫學研究獎。

本庶佑Tasuku Honjo

生日：1942年1月27日

國籍：日本

獲獎經歷：日本免疫學家，美國國家科學院外籍院士，日本學士院會員。現任京都大學高等研究院特別教授。文化勳章表彰。文化功勞者。亞洲百大科學家。本庶教授因PD-1、活化誘導胞苷脫氨酶的有關研究舉世聞名，曾獲得首屆唐獎生技醫藥獎、京都獎以及華倫·阿波特獎等重要榮譽。

癌症每年奪去數百萬人的生命，是人類最大的健康挑戰之一。通過刺激我們的免疫系統的內在能力來攻擊腫瘤細胞，今年的諾貝爾獎獲得者為癌症治療建立了一個全新的原則。

美國免疫學家詹姆斯·艾利森（James P Allison）和日本生物學家本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰兩位科學家在腫瘤免疫學的貢獻。他們將分享900萬瑞典克朗獎金（約合695萬人民幣）。

我們的免疫防禦能被用於癌症治療嗎？

癌症由許多不同的疾病組成，這些疾病的特徵是不受控制的異常細胞增殖，並有能力擴散到健康的器官和組織。許多治療方法都可用於癌症治療，包括手術、放療和其他策略，其中一些已經獲得了先前的諾貝爾獎。這些包括用於治療前列腺癌的激素治療方法（Huggins，1966），化療（Elion和hit下巴，1988），以及白血病骨髓移植（Thomas 1990）。然而，晚期癌症仍然是非常難以治療的，因此我們迫切地需要新的癌症治療方案。

在19世紀末和20世紀初，有一種觀點認為免疫系統的激活可能是一種攻擊腫瘤細胞的策略。人們試圖用細菌感染病人，以激活防禦。這些努力只產生了有限的效果，但是這種策略的一個變體今天在膀胱癌的治療中使用。人們意識到需要更多的知識。許多科學家進行了深入的基礎研究，發現了調節免疫的基本機制，並展示了免疫系統如何識別癌細胞。儘管取得了眾多顯著的科研進展，但事實證明，要得出新的可推廣的抗癌方法是非常困難的。

我們的免疫系統中的加速器和制動器

我們免疫系統的基本屬性是區分「自我」和「非自我」的能力，這樣入侵的細菌、病毒和其他危險就可以被攻擊和消滅。T細胞，一種白細胞，是這種防禦的關鍵參與者。T細胞被證明具有與被識別為非自我的結構相結合的受體，這種相互作用會觸發免疫系統進行防禦。但是，作為T細胞加速器的額外蛋白質也被要求觸發一個完整的免疫反應（見圖）。

許多科學家對這一重要的基礎研究做出了貢獻，並發現了其他蛋白質，這些蛋白質在T細胞上起到了剎車的作用，抑制了免疫激活。這種在加速器和剎車之間的複雜平衡對於嚴格控制是至關重要的。它確保免疫系統充分參與對外來微生物的攻擊，同時避免過度激活，從而導致自身免疫系統破壞健康細胞和組織。

免疫療法的新原理

20世紀90年代，在加州大學伯克利分校的實驗室里，James p.Allison對T細胞蛋白質CTLA-4進行了研究。他是少數幾個觀察到CTLA-4是T細胞的制動器的科學家之一。其他研究小組利用該機製作為治療自身免疫性疾病的目標。然而，艾利森卻有一個完全不同的想法。他已經開發出一種抗體，可以與CTLA-4結合併阻斷其功能。他開始研究CTLA-4封鎖是否能解除T細胞的抑制並釋放免疫系統來攻擊癌細胞。

Allison和他的同事在1994年底進行了第一次實驗，在他們的興奮中，它在聖誕節的休息時間裡被重複了一遍。實驗產生了驚人的結果是。患有癌症的小鼠通過治療抑制了剎車和釋放抗腫瘤t細胞活性的抗體治癒了。儘管當時的製藥行業沒有多少興趣，但艾利森繼續努力，將這一策略發展為一種治療人類的療法。一些研究小組很快就發現了有希望的結果。2010年，一項重要的臨床研究顯示，晚期黑素瘤患者是一種皮膚癌。在幾個病人中，殘存的癌症消失了。在這個病人組中，以前從未見過如此顯著的結果。

PD-1的發現及其對癌症治療的重要性

1992年，在艾利森發現的前幾年，Tasuku Honjo發現了PD-1，這是另一種在t細胞表面表達的蛋白質。為了弄清它的功效，在京都大學的實驗室里，經過多年的一系列實驗，他一絲不苟地探索了PD-1功能。結果表明，PD-1與CTLA-4相似，作為T細胞制動器的功能，但採用不同的機制。在動物實驗中，PD-1的阻斷也被證明是對抗癌症的一種很有前途的策略，正如Honjo和其他團體所證明的那樣。這為將PD-1作為治療病人的目標鋪平了道路。臨床發展隨之而來，2012年的一項重要研究表明，對不同類型癌症患者的治療效果明顯。結果是戲劇性的，導致了一些轉移性癌症患者的長期緩解和可能的治療，這種情況以前被認為是無法治療的。

今天和將來的癌症免疫檢查點療法

在最初的研究顯示CTLA-4和PD-1的阻斷之後，臨床的進展顯著。我們現在知道這種治療方法，通常被稱為「免疫檢查點療法」，已經從根本上改變了某些癌症晚期患者的病情。與其他癌症療法相似，副作用也很嚴重，甚至可能危及生命。這些副作用是由過度活躍的免疫反應導致自身免疫反應引起的，但一般是可控制的。為了改善治療方法和減少副作用，持續不斷的研究主要集中在闡明行動機制。

在這兩種治療策略中，針對PD-1的檢查點療法被證明更有效，並且在包括肺癌、腎癌、淋巴瘤和黑色素瘤在內的幾種癌症中得到了積極的結果。新的臨床研究表明，針對CTLA-4和PD-1的聯合治療可能會更有效，正如在黑色素瘤患者身上所證明的那樣。因此，Allison和Honjo激發了人們的努力，將不同的策略結合起來，以釋放免疫系統的剎車，以更有效地消除腫瘤細胞。目前正在對大多數類型的癌症進行大量的檢查點治療試驗，新的檢查點蛋白質正在被測試為目標。

在過去的100多年裡，科學家們試圖讓免疫系統參與到對抗癌症的鬥爭中來。在兩位獲獎者的開創性發現之前，臨床發展的進展是並不顯著。檢查點療法現在已經徹底改變了癌症治療方法，並從根本上改變了我們看待癌症管理方式的方式。

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