匯總｜想減肥？最新控制飲食的神經機制了解一下
眾所周知，超重已經是一個全球性的公共衛生問題。它會增加包括心血管疾病、型糖尿病甚至是癌症的風險。世界衛生組織（WHO）在2016年時估計，全世界有39%的成年人處於超重狀態，13%的人肥胖。科學家在不斷努力，試圖從根源上解決這個問題。
今年以來，就有多篇高水平的研究報道了與控制飲食相關的神經機制。小編進行了簡單匯總，以便大家閱讀。
來源：中國生物技術網
選稿/匯總：Brainnews| Simon
題圖：goneliftin.com
01
根據一項新研究，肥胖會削弱人的味覺，這也就解釋了為什麼某些胖人吃東西根本停不下來，從而進入體重持續增加的循環。
研究中，變胖小鼠在前8周內，就損失了25%的味蕾。研究結果表明，體重增加不僅僅會改變食慾，還會從根本上改變對味道的感知。
美國康奈爾大學的食品科學家Robin Dando說：「肥胖本質上是非常複雜的，存在大量的不同因素會導致肥胖，我們認為味覺的改變也是原因之一，而且之前並沒有人考慮這一因素。」
人們過去認為，比普通人更喜歡食物並且難以抵擋誘惑是導致肥胖的原因，但是這項發現與過去的認知不符。Dando說：「我認為更喜歡食物並不是肥胖的原因。」
多項證據表明，事實可能是相反的。對大腦活動的研究發現，身體質量指數（BMI）更高的人品嘗食物後的愉悅感更低（以大腦反應衡量），所以可能需要吃得更多才能獲得相同的多巴胺水平。另一項研究表明，味覺削弱的人更容易被甜食和富含脂肪的食物所吸引。
最近的發現表明，肥胖並不僅僅是在心理層面上對味覺進行了改變。
在該研究中，小鼠被分為兩組，分別採用正常和高脂飲食。8周之後，高脂飲食小鼠的體重高過三分之一。研究人員發現，它們比普通小鼠的味蕾也少了25%。
味蕾含有大約50至100個三種主要類型的細胞，這些細胞在感知5種主要的味道（甜、咸、苦、酸、鮮）中起不同的作用。這些細胞的更新速度很快，平均只存活10天。
這些發現表明，味蕾極其祖細胞對肥胖引起的炎症化學物質的損傷特別敏感，導致味蕾總體數量迅速下降。
該研究重點關注了一種特殊的炎症性化學物質，即脂肪組織直接分泌的腫瘤壞死因子α（TNF-alpha），肥胖會導致這種物質增多，它能夠作為身體細胞之間的信使。
研究人員發現，通過基因改造而無法產生TNF-α的小鼠的味蕾並沒有任何減少，即使體重增加了也是如此，這表明這種化合物是導致味蕾減少的罪魁禍首。
圖片來源：《PLOS Biology》
該團隊現在計劃評估這個相同過程是否會發生在人體內。Dando說：「從生理學角度看，我們的生理機能肯定與小鼠不同，但是我們味蕾的工作方式非常類似，而且當我們變得肥胖時，導致味蕾損失的與炎症相關的因素是相同的。」
愛丁堡大學從事食物偏好研究的遺傳學家Nicola Pirastu說，這項發現表明，肥胖可能會放大味覺感知的差異，而這種味覺感知會使人傾向於選擇不健康的食物。
他說：「如果將這項發現適用於能夠自己選擇食物的人類，那麼這些人就會尋找熱量更高的食物，而這就會導致一個反饋循環，味蕾減少，體重增加，再導致味蕾減少，再導致體重增加。」
Dando說，這項發現有助於我們設計出新的減肥方法，即更加關注味覺感知對人們選擇食物的影響。
02
一個國際研究團隊在分子水平上發現了一種破壞性機制，該機制會導致一種名為瘦素抵抗的與肥胖相關的現象。
他們發現，餵食高脂肪飲食的小鼠會誘導下丘腦神經元產生更多的基質金屬蛋白酶（MMP-2），而這種酶會切割神經元細胞表面的瘦素受體。這會阻止瘦素與受體結合，讓神經元無法釋放「我已吃飽」的信號，反而一直在喊「餓」。進食的行為無法適時停止，從而導致越吃越多，越吃越胖。
圖片來源：University of California San Diego
這種破壞性分子機制是第一次被觀察到。科學家們發現，當MMP-2被阻斷時，瘦素仍然可以與受體結合，並釋放飽腹感信號。他們希望，在未來，臨床醫生們可以通過阻斷MMP-2的方法來治療人體瘦素抵抗。他們還有證據表明，這些發現的適用的範圍更廣。
研究第一作者，美國加州大學聖地亞哥分校生物工程系的科學家Rafi Mazor說：「我們為代謝疾病開闢了一個新的研究領域。除了瘦素及其受體之外，我們需要弄清楚還有哪些途徑會經歷這種破壞性的過程，以及會造成什麼樣的後果。」
該研究團隊除了Mazor外，還包括來自加州大學聖地亞哥分校、Salk生物研究所、以色列特拉維夫大學和澳大利亞莫納什大學的研究人員。這項研究成果於8月23日發表在《Science Translational Medicine》期刊上。
雖然很多其他的研究都關注於抑制瘦素作用的途徑，但在加州大學聖地亞哥生物工程學教授Geert Schmid-Schonbein的帶領下，Mazor及其同事決定研究大腦本身的瘦素受體。
Mazor說：「我們的假設是，一種能夠將蛋白質分解為氨基酸和多肽的酶會切割細胞膜受體並導致功能異常。」
他和同事們正在呼籲進行一項大規模的臨床試驗來驗證MMP-2抑製劑是否能夠幫助人們減肥。處於超重早期階段的人，其體內可能正在經歷瘦素受體切割，但是他們的神經通路仍然是完好無損的。受體是能夠再生，但是不知道可以達到什麼樣的程度。
Schmid-Schonbein說：「當我們阻斷導致受體不發出信號的蛋白酶時，就可以對組織進行治療。」
瘦素分子由白色脂肪在進食期間釋放。他們會通過血液進入大腦，尤其是下丘腦，瘦素分子會在這裡刺激神經受體，發出「我已吃飽」的信號。肥胖的人血液中通常含有大量瘦素，但是卻無法發出飽腹感信號。瘦素抵抗是已知與肥胖相關的過程，但其發生的分子機制尚不清楚。
研究人員首先測試了肥胖小鼠大腦組織中的蛋白酶活性。他們通過這種方式發現了MMP-2，他們懷疑MMP-2這種酶破壞了瘦素受體。Mazor及其同事隨後開發出一種標記瘦素受體的方法，以確定到底發生了什麼。
他們觀察到，MMP-2確實在破壞受體，這會使受體失去發出信號的能力。之後，研究人員使用重組蛋白驗證MMP-2酶是否真的切割了瘦素受體。他們還培養了來自小鼠大腦細胞，並發現當MMP-2酶存在的時候受體確實被切割了。
研究人員通過基因手段使一些小鼠無法產生MMP-2酶。儘管這些小鼠仍然被餵食了高脂肪飲食，但是它們體重並沒有增加很多，而且瘦素受體也沒受影響。同時，餵食同樣高脂肪飲食但是能產生MMP-2酶的小鼠體重卻增加很多，瘦素受體也被切割。
從長遠來看，研究人員的目標是設計一種抑製劑來抑制Mmp-2的活性或者Mmp-2的激活途徑。接下來的工作包括確認在人腦細胞中發生相同的機制。Mazor補充說：「在未來，我們將弄清楚為什麼蛋白酶會被激活，到底是什麼激活了蛋白酶，以及如何阻止它激活。」 Mazor和他的團隊認為，其他的細胞膜受體也可能被相同的方式破壞。他說：「為了理解高脂肪飲食對受體的破壞以及細胞功能損失的影響，我們還需要大量的研究工作要做。」
03
為什麼明明已經吃得很撐了，但是手口配合的運動卻根本停不下來？一項新研究發現，這涉及到兩組相鄰腦細胞之間的鬥爭，而大腦阿片系統也在其中發揮作用。他們還發現，阿片受體拮抗劑納洛酮（naloxone）能夠阻止暴飲暴食的行為。
這項發表在《美國國家科學院院刊》上的研究對象是小鼠模型，但是研究人員認為這些發現也有助於我們更好地理解人體類似的機制。
該研究的通訊作者，美國密歇根大學分子與行為神經科學研究所精神病學系的Huda Akil教授說：「我們的研究表明，飽腹感信號在對抗吃東西的強烈慾望時處於下風，這或許是一種強大的進化結果。」
眾所周知，超重已經是一個全球性的公共衛生問題。它會增加包括心血管疾病、型糖尿病甚至是癌症的風險。世界衛生組織（WHO）在2016年時估計，全世界有39%的成年人處於超重狀態，13%的人肥胖。
需要理解大腦機制
全球流行性肥胖問題強調了理解大腦如何調節食物攝入的迫切需要。民以食為天，「吃」對於生存至關重要。但飲食行為背後的機制極其複雜，因其包括了強大的可以響應環境刺激的獎勵因素。因此，了解調節進食的起始機制至關重要。
研究中，Akil教授及其同事重點關注下丘腦的兩組相鄰的神經細胞上。下丘腦涉及很多功能，比如「動機行為」的控制。這兩組神經元分別叫做前體阿片促黑素皮質激素原(POMC)和刺鼠相關蛋白(AgRP)。它們位於下丘腦的弓狀核（Arc）區域。已知這兩組神經元和Arc都以某種方式參與了「進食控制」。
事實上，在之前的研究中研究人員已經發現，在接收到身體的某種信號時，POMC神經元會對進食行為起到「剎車」的作用，而AgRP則扮演「油門」的角色，尤其是在食物短缺或長期未進食之後。
同時利用「剎車」和「油門」
然而，尚不明確這兩組神經元是如何相互作用的。研究人員利用光遺傳學刺激或抑制暴飲暴食小鼠大腦中的特定細胞來映射信號。
他們發現，當他們激活POMC細胞時，附近的AgRP細胞也會被激活。因為這兩種類型的細胞來源於胚胎髮育過程中的同一母體細胞。這就意味著，進食的「油門」和「剎車」是同時起作用的，而結果則是「油門」取勝。
圖片來源：《PNAS》
Akil教授解釋說：「POMC和AgRP同時被激活時，AgRP會先聲奪人佔據主導地位。」
隨後，研究人員使用不同的光遺傳技術——向細胞注入病毒，利用病毒誘導光刺激集中在POMC神經元上，並確保附近的AgRP不會被激活。結果顯示，僅僅刺激POMC細胞可以導致小鼠攝取食物顯著減少，且這一影響發生的速度很快。
圖片來源：《PNAS》
研究人員利用一種可視化工具詳細記錄了POMC和AgRP神經元涉及的信號通路，以闡明抑制和興奮事件的解剖學基礎。
在進一步的測試中，研究人員探索了POMC和AgRP細胞活化的下游信號，揭示了這些信號的影響在大腦中廣泛傳播，甚至包括了控制知覺、記憶和注意力的皮層。
阿片系統的作用
在最後一組實驗中，研究團隊發現激活AgRP也會打開大腦的「止痛系統」，即內源性阿片系統。對小鼠使用阿片受體拮抗劑納洛酮能夠停止小鼠的進食行為。
圖片來源：《PNAS》
Akil教授說：「這表明大腦自己的內源性阿片系統可能在超越需求的進食慾望中發揮作用。」
通常，關於進食和暴飲暴食代謝驅動因素的研究傾向於胃飢餓素和瘦素等。然而，這項研究表明，大腦迴路或者說是神經系統也起著重要作用。
進食行為可能是對情緒、社交和知覺信號的反應，Akil教授呼籲人們對暴飲暴食的這一方面繼續深入研究。
他說：「整個食品行業都是建立在通過視覺、包裝、氣味和情感聯想來引誘你吃東西的基礎上。當你看到這些食品就會感覺餓，不管你是否需要它。我們需要對涉及這些注意力和感知機制的神經信號進行研究。」
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