Science：如何將健康細胞癌化？只需五個基因

來自加州大學洛杉磯分校的研究人員近日發現了前列腺癌和肺癌晚期小細胞癌的共同發展過程。這些共同的分子機制可能不僅會帶來前列腺癌和肺癌的藥物發展，還可促進幾乎任何器官的小細胞癌的藥物研究。

DOI: 10.1126/science.aat5749

相關研究成果於10月5日以「Reprogramming normal human epithelial tissues to a common, lethal neuroendocrine cancer lineage」為題發表在《Science》雜誌。加州大學洛杉磯分校及Edythe Broad再生醫學和幹細胞研究中心的創始主任Owen Witte教授領導了這項研究。

對治療產生抗性的癌症通常會發展成小細胞癌，也稱為小細胞神經內分泌癌（small cell neuroendocrine carcinomas，SCNCs），預後極差。某些癌症可以通過改變細胞類型來逃避治療，例如從侵襲性腺癌到小細胞癌。

小細胞神經內分泌前列腺癌的顯微圖像：癌細胞以綠色和紅色表達診斷性前列腺癌標記物(藍色表示細胞核)

先前的研究暗示，來自不同器官的小細胞癌可能是由共同的機制驅動的，但是加州大學洛杉磯分校的這項研究首次清晰描述了其進化過程。

Witte說:「長期以來，人們認為肺癌、前列腺癌、膀胱癌和其他組織的小細胞癌僅在名稱上具有相似性，腫瘤學家將它們視為不同的實體進行治療。然而，在過去幾年裡，研究人員越來越意識到癌症有相似之處，這也是我們的工作所證實的。」

具體來說，該研究的第一作者Jung Wook Park博士和加州大學洛杉磯分校的合作者通過將帶有五個基因的人類前列腺細胞(統稱為PARCB)移植到小鼠體內，探索了癌症類型之間的潛在相似之處。當這些細胞在小鼠體內生長時，它們顯示出人類小細胞神經內分泌癌的獨特特徵。

抗體腫瘤模型中五種基因的變化狀態，能讓健康細胞癌變

該小組還發現，為了使小細胞神經內分泌癌在前列腺中發展，兩種抑癌基因TP53和RB1在引入PARCB時必須同時失活。

進一步的測試證實了PARCB-SCNC細胞和來自人類的小細胞前列腺癌細胞之間驚人的相似性。特別是，RNA表達和某些基因的開啟和關閉幾乎相同。

「PARCB-SCNC癌症和人類小細胞前列腺癌樣本之間的相似性非常驚人，」Witte說，「如果你盲目地將數據集交給統計學家，他們會認為它們是相同的細胞。」

該小組還查看了大型基因表達資料庫，以比較他們的PARCB-SCNC細胞與其他器官癌症的基因表達模式。他們發現PARCB-SCNC細胞的基因表達模式與前列腺癌和肺癌非常相似。

接下來，他們測試了PARCB基因是否可以將人類肺部的健康細胞轉化為小細胞肺癌，結果證明可以。

目前，該小組正在繪製控制小細胞癌轉變的整個連鎖反應過程的基因圖譜。

總結來說，這項研究發現：當前列腺和肺細胞健康時，它們有非常不同的基因表達模式，但是當轉化成小細胞癌時，它們的基因表達模式幾乎相同。研究表明，不同類型的小細胞腫瘤進化相似，即使它們來自不同的器官。

「我們的研究揭示了小細胞癌內的『主基因調節因子』（ master gene regulators），它們控制小細胞癌細胞中多種基因表達的關鍵蛋白質。研究這些調控者可能會開發對抗癌症的新方法。」 Witte總結。

責編：浮蘇

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參考資料：1）UCLA researchers discover aggressive prostate and lung cancers are driven by common mechanisms

2）Reprogramming normal human epithelial tissues to a common, lethal neuroendocrine cancer lineage

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