為什麼抽煙會導致癌症複發？揭秘休眠癌細胞復甦機制

　　來源：奇點網

　　腫瘤的治療近年來進步很大，從手術、放化療，到靶向治療、免疫治療，患者存活率是越來越高。這也讓腫瘤的複發的問題更重要了，像乳腺癌，就有62%的死亡是發生在手術後5年之後的[1]。畢竟以前，原發的腫瘤就能要了病人的命，輪不到複發上場。

　　不過乖乖的待了幾年甚至幾十年後，腫瘤它怎麼就突然複發了呢？冷泉港實驗室的Jean Albrengues和Mikala Egeblad等發現，吸煙等行為導致的慢性炎症，會引起中性粒細胞自殺式的抗感染行為，這竟意外地喚醒了在癌症患者體內休眠數年甚至數十年的癌細胞，造成腫瘤的複發。文章發表在Science上[2]。

保護萌妹子的白細胞居然成了腫瘤複發的幫凶

　　之前奇點糕介紹過，腫瘤的術後轉移複發，是手術傷口的炎症在作怪。那腫瘤治療後的遠期複發，是不是也跟炎症有關呢？

　　你別說，似乎還真是。之前就研究發現，血漿中炎性因子C反應蛋白的濃度和乳腺癌無病生存期減少相關[3]。

　　在腫瘤的生長過程中，會向血液淋巴中散布循環腫瘤細胞。這些循環腫瘤細胞或被免疫系統殺死，或長成轉移瘤，還有一些趴在血管外面，進入了休眠狀態。這些休眠狀態的腫瘤細胞，獲得了一種超能力，對化療不敏感，正是腫瘤複發的種子[4]。

　　研究人員向小鼠體內注射了熒游標記的乳腺癌細胞，一直到注射後240天，腫瘤都沒長出來，不過在小鼠的肺中可以找到單個的，不增殖的腫瘤細胞。但如果在接種腫瘤細胞後，用脂多糖誘發肺部炎症，2周左右就會出現肺部的轉移瘤了。

誘導炎症後腫瘤細胞快速生長  圖中紅色的是腫瘤細胞，綠色是和增殖有關的蛋白Ki67，紫色是DNA

　　不過炎症是怎麼喚醒休眠的腫瘤細胞的呢？研究人員首先想到的就是在炎症中起重要作用的中性粒細胞。

　　中性粒細胞是人體內最多的一種白細胞，是人體抵抗感染的快速反應部隊。中性粒細胞對付感染主要有三種手段：1）吞噬，把病原菌吃下去消化掉；2）脫顆粒，向細胞外釋放殺菌酶和蛋白酶；3）中性粒細胞胞外陷阱（NET）。

　　NET可以說是中性粒細胞犧牲自己釋放的終極大招。NET的產生首先是核膜瓦解，染色質散開。而後那些原本存在於分泌顆粒里的各種酶連接到散開的染色質上。最終，細胞膜瓦解，連著各種酶的染色質像一張網一樣撒到胞外基質中[5]。NET的DNA骨架，一方面可以捕獲病原體，在局部提供高濃度的抗菌物質殺死病菌，另一方面也限制了炎症在組織間的擴散[6]。

NET的形成過程

　　研究人員進一步的試驗發現，如果沒有誘導肺部炎症，小鼠肺中中性粒細胞活動很少，腫瘤細胞的細胞周期也完全停止，都處於G0或G1期。而誘導了肺部炎症後，中性粒細胞的活動大大增加，腫瘤細胞也進入了細胞周期，各期的細胞都有。

　　但如果使用抗Ly6G抗體去除了中性粒細胞，誘導慢性炎症也不會引起腫瘤生長了。

　　更進一步，研究人員在誘導慢性炎症後，在小鼠的肺中發現了大量的中性粒細胞胞外陷阱（NET）。

NET捕獲的細菌，A、B、C分別是金黃色葡萄球菌、傷寒沙門氏菌和痢疾志賀菌

　　那中性粒細胞是不是就是通過NET喚醒癌細胞的呢？研究人員通過抑制NET的生成和降解NET的DNA骨架證實了這一點。NET就是喚醒癌細胞的罪魁禍首！

　　不過，抗擊感染的英雄——中性粒細胞，怎麼就突然叛變革命，淪為腫瘤的幫凶了呢？NET到底是怎麼喚醒腫瘤細胞的呢？

　　研究人員發現，NET攜帶的兩種蛋白酶，中性粒細胞彈性蛋白酶（NE）和基質金屬蛋白酶9（MMP9），對喚醒腫瘤細胞是必需的。

　　在抗菌免疫中，NE可以降解細菌釋放的毒性物質，保護機體。同時這兩種蛋白酶還都參與了炎症中的細胞外基質重塑，它們水解細胞外基質產生的片段對中性粒細胞和單核細胞有趨化作用，可以招來更多幫手一起對抗感染[7]。

細胞外基質

　　說到細胞外基質重塑，這可跟腫瘤轉移複發有密切關係[8]。那這是不是就是NET喚醒腫瘤細胞的機制呢？研究人員發現正是NE和MMP9水解了細胞外基質中的層黏連蛋白，暴露出新的抗原，無意中激活了癌細胞上的整合素信號通路。這才使得休眠的腫瘤細胞開始快速增殖，導致腫瘤複發。

　　而NET中的DNA骨架剛好和層黏連蛋白有很高的親和力，把這兩個蛋白酶帶到了層黏連蛋白上，充當了幫凶。

　　說起肺部的慢性炎症，最常見的原因恐怕就是吸煙了。之前就有研究發現，吸煙會增加乳腺癌複發的概率[9]。吸煙是不是也是通過NET引起腫瘤複發的呢？

　　研究人員把小鼠暴露在不同濃度的香煙煙霧中，一個月後，發現小鼠肺中的中性粒細胞數量，隨煙霧濃度升高而升高。而在煙霧濃度最高（總顆粒物濃度90mg/m3）的那組小鼠的肺中，存在大量的NET。

　　接下來，研究人員有檢驗了香煙煙霧能否喚醒癌細胞，結果同樣是肯定的。暴露在總顆粒物濃度90mg/m3的小鼠中，腫瘤迅速生長。而香煙煙霧喚醒腫瘤細胞的作用，同樣可以通過抑制NET的生成阻止。

　　文章通訊作者Mikala Egeblad表示：「這些發現為阻止肺損傷後的腫瘤轉移提供了多種潛在的藥物靶點。」

　　例如，作者的團隊就針對細胞外基質新暴露出來的抗原，開發了一種抗體，一方面可以阻止癌細胞的蘇醒，另一方面也可以用於早期預測腫瘤複發，以便及早干預。

　　不複發的癌症也就沒那麼可怕了。

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