科學家構建基於癌症基因組學的非組織特異標籤的藥物重定位新方法

10月9日，國際學術期刊《細胞通訊》（Cell Reports）在線發表了中國科學院上海生命科學研究院（營養與健康研究院）計算生物學研究所韓敬東研究組的論文「Accurate Drug Reposition through Non-Tissue Specific Core Signatures from Cancer Transcriptomes」。該研究通過從多組織的癌症基因組學數據構建非組織特異性的基因突變的核心標籤，並與藥物基因組學數據整合，構建了藥物-基因靶定模式和藥物特異性的評估方法，為靶點預測及藥物重定位研究提供了新視角。

針對藥物重定位的大規模實驗篩選常常被局限在基於體外細胞或非人模式動物的環境下進行，缺少對真實人體情況的反映。基於細胞實驗的篩選結果通常帶有細胞系特異性，而且所能研究的靶點數目有限。在該研究中，研究人員構建了基於人體內環境的無細胞或組織特異性偏好的高通量藥物靶基因的計算篩選方法，從TCGA癌症資料庫中提取了8476個人類編碼基因的單基因突變的、非組織特異性的「轉錄組核心標籤」並將癌症背景予以去除，從而構建了全基因組水平的單基因靶點的篩選體系；並開發了「核心標籤-藥物-基因相互作用」（core-signature Drug-to-Gene，csD2G）演算法，用這8476個轉錄組核心標籤分別掃描3546個藥物處理轉錄組標籤來預測藥物重定位新靶點，並且構建藥物-靶點特異性評估體系，為1938個藥物和3758個基因篩選出179004個高特異性的藥物-基因靶向關係。在靶點預測的覆蓋率和特異性上，csD2G優於體外細胞實驗基因干擾標籤、L1000實驗標籤的藥物-靶點預測以及現存的藥物重定位演算法。研究人員隨後將該方法擴展到三方面研究予以應用：1）重定位一類抗精神病藥物（吩噻嗪）去抑制TGF-β信號通路；2）重定位一類降血壓葯（鈣離子通道拮抗劑）去激活AMPK、抑制AKT信號通路，並用臨床電子病歷驗證；3）重定位並功能驗證7個藥物去特異選擇性地靶向AKT-FOXO及AMPK通路，並延長線蟲壽命。

藥物重定位及應用的流程概念圖

來源：上海營養與健康研究院

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