高同型半胱氨酸血症是心腦血管病的獨立危險因素嗎？

作者：胡大一 張嘯飛

單位：北京大學人民醫院心血管病研究所 清華大學長庚醫院臨床流行病學和生物統計室

近來，網上廣泛流傳"同型半胱氨酸水平是最準確的獨立健康指標"，同時又有《同型半胱氨酸：新時代的"膽固醇"》譯本出版發布會，一時間在學術界與公眾中引起爭議，有學者認為高同型半胱氨酸血症是心血管病和卒中（特別是中國卒中）的最重要的獨立危險因素。

一、高同型半胱氨酸血症是心血管病和卒中的獨立危險因素嗎？

對於這一問題，目前的研究證據尚未給出確切答案。在人群流行病學觀察性研究中，發現了同型半胱氨酸與心血管病之間的直接關聯，如發現在一般健康人群中高同型半胱氨酸水平可增加心血管病風險^[1,2,3,4]；前瞻性研究薈萃分析發現同型半胱氨酸水平降低與冠心病和卒中風險降低相關^[4]。

啟動於1950年代的Framingham心臟研究，最突出的貢獻是指出並證實了心血管病（包括卒中）的危險因素學說，找到並成功干預了心血管病的獨立危險因素——高血壓、高膽固醇血症和吸煙。後來，多個國家和地區的合作研究又證實糖尿病是心血管病的獨立危險因素。這些統稱為傳統的獨立危險因素^[5]，通過對這些因素的干預，70%~90%的心血管病（缺血性心臟病、卒中）能夠得到控制。例如芬蘭干預研究、亞洲太平洋隊列研究、INTERHEART研究等^[6,7,8]。這些因素被用於心血管病風險模型，但仍有少部分人不能被識別或預測，尤其是具有中、低風險的個體。鑒於此，許多炎症因子被發現，並被應用到預測模型中，希望藉此改善心血管病風險模型^[9,10,11]。

那麼何謂危險因素？其是指增加疾病或死亡發生的可能因素，疾病發生與其具有一定因果關係，雖尚無可靠的證據證明該因素的致病效應，但是當其消除時，疾病的發生概率隨之下降。在病因學研究中，將這類與疾病發生有關的因素稱為危險因素。在統計學上，獨立危險因素一般指在前瞻性的自然隊列病因研究中，經過多因素分析篩選出來的差異有統計學意義的變數，該變數或因素獨立於其他因素而存在並影響結局事件的發生或改變，在統計回歸分析上稱作獨立危險因素。如高血壓、吸煙、高膽固醇血症和糖尿病，無論是否有其他危險因素，只要其中任意一項升高，心血管病風險即增加，相反地降低任意一項，無論是否改善生活方式或用藥，心血管病風險均減少，且均具有普適性。上述4項危險因素在不同的國家和/或地區，不同的種族，均反覆得到證實。例如七國研究顯示，無論基線膽固醇很高的部分歐美國家，還是基線膽固醇水平無明顯升高的日本，均可得出血膽固醇水平升高與心肌梗死和死亡風險增加相關^[12,13]。

2010年時任美國心臟協會（AHA）主席的Ralph L. Sacco發表"採取行動，抗擊威脅心腦的全球心血管病危機"的演講，呼籲和強調"Life"s Simple 7（簡單生活方式7）"——旨在通過調整生活方式，干預可控的危險因素與行為，改善人群心血管健康，預防心腦血管病。簡單生活方式7項包括4項可干預的行為特徵（吸煙、飲食、體力運動和體重指數）和3項可干預的生物學特徵（血壓、總膽固醇和空腹血糖）^[14]。AHA曾發布簡單生活方式7的理想心血管健康變化報告，通過監測這些傳統的獨立危險因素和改善生活方式，間接衡量心血管病防控策略成功與否^[15]。

有隊列研究發現一些炎症生物學因子，如C反應蛋白、同型半胱氨酸^[16]等，將他們作為生物標誌物，加入由傳統危險因素構建的心血管病預測模型中，可改善其預測能力，尤其對於低中危人群，如Framingham模型及MESA、NHANES Ⅲ模型等^[11,17]。但在MESA、NHANESⅢ模型中，觀察到在傳統危險因素預測的基礎上加入同型半胱氨酸後，受試者工作特徵曲線的診斷準確度分別僅增加1.6%、2.5%，模型的預測能力僅輕度改善。如此小的變化對患者管理而言意義不大，從公共衛生角度出發亦如此^[11]。最近心房顫動（房顫）的大型隊列研究ARIC和MESA研究，儘管發現高同型半胱氨酸血症輕度增加房顫風險，但C677T亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）突變與房顫風險未見關聯，提示同型半胱氨酸或許僅是一個新的風險標誌物，而不是危險因素^[18]。中國一項包含4 989人的現況研究發現高同型半胱氨酸水平與高血壓有劑量暴露反應關係，在調整年齡、性別、體重指數、吸煙及飲酒後，這種正相關關係依然存在，但進一步校正了總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、甘油三酯、血糖、尿酸等後，這種關聯則消失，進而得出高同型半胱氨酸是高血壓的標誌物，而不是其危險因素^[16]。Framingham後續研究及專家評論也沒有把高同型半胱氨酸血症作為高血壓的危險因素^[17,19]。2013年美國心臟病學會（ACC）/AHA心血管病危險評價指南^[20]，2017年成人高血壓預防、檢測、評估和管理指南^[21]，2012年歐洲心血管病臨床實踐指南^[22]，以及2018年最新發布的歐洲高血壓指南，均未把高同型半胱氨酸血症作為心血管病的危險因素。

二、為什麼高同型半胱氨酸血症不是心血管病和卒中的獨立危險因素？

最新牛津循證醫學Cochrane2017年的薈萃分析^[23]結果顯示，高同型半胱氨酸血症增加卒中風險及其干預有效僅限於中國已患高血壓並且有基因突變的患者，提示高同型半胱胺酸血症不能視同於高血壓、高膽固醇血症、吸煙和糖尿病這一類的獨立危險因素。

通過基因檢測，篩查出中國有基因突變的特殊類型，對已患有高血壓的高同型半胱氨酸血症患者進行干預（用依那普利+葉酸複合片劑），只在中國的一個臨床研究（CSPPT研究）中顯示出弱陽性結果^[24]，其他國家和地區尚未見類似結果，缺乏普適性。從循證醫學角度出發，需要有更為廣泛的研究者參與研究，需要新的、大規模、設計精良、針對國人的相關臨床試驗，並且研究要具有可重複性，這樣結論才可靠。最終該臨床研究結果顯示，用依那普利+葉酸的複合片劑干預卒中其相對風險降低21%，但絕對風險僅降低0.7%。這意味著，需干預治療很多人才能預防1例卒中，4.5年中需要85~428例（95%CI）高血壓患者服用依那普利+葉酸的複合片劑才能預防1例卒中，也就是說平均每年需要644例（95%CI 383~1 926）高血壓患者服用依那普利+葉酸的複合片劑才能預防1例卒中。同時在4.5年的觀察中，對照組1 000人中有34例發生卒中，試驗組有27例發生卒中，兩組事件數均很少，在臨床上差別非常小（P=0.048），說明CSPPT研究的臨床意義有限。相對風險的概念一般用於病因學研究，而絕對風險概念用於公共衛生實踐。在薈萃分析和CSPPT研究中對卒中影響的弱陽性結果（有統計學意義），並不代表其具有臨床實踐意義。

高血壓、高膽固醇血症、吸煙和糖尿病是具有普適性的心腦血管病的獨立危險因素。而高同型半胱氨酸血症具有顯著的依附性、從屬性、局限性和片面性。CSPPT研究入選的患者僅覆蓋了江蘇連雲港和安徽六安的部分社區，因而樣本的代表性值得商榷，而國外相關研究結果多以陰性告終。綜上，高同型半胱氨酸血症目前僅能作為一個不確定的因素或稱之為一種生物標誌物。

三、同型半胱氨酸是新時代的"膽固醇"嗎？

2017年11月《同型半胱氨酸：新時代的"膽固醇"》譯本出版，該書是1999年由Jack Challen和Victoria Dolby兩位美國專家撰寫的。作者根據當時的部分隊列研究結果，提出了同型半胱氨酸是新時代的"膽固醇"的觀點。真的是這樣嗎？

如前文所述，目前的研究不能證明高同型半胱氨酸血症是高血壓的獨立危險因素，尚有諸多問題有待探討。如高同型半胱氨酸血症的診斷標準，同型半胱氨酸的達標水平等系列問題。當前有一個觀點，要將高同型半胱氨酸目標值從15 μmol/L降至10 μmol/L，但缺乏相關的理由和證據。不同患者，包括基線同型半胱氨酸水平升高不同的患者可能需要補充葉酸的劑量不同，用固定劑量葉酸與依那普利組成一個復方製劑可能不適用於所有高血壓伴高同型半胱氨酸血症的患者。無論對高血壓、高膽固醇血症還是糖尿病患者，用藥的種類和劑量均需要個體化，均有相應的控制目標。而對於高同型半胱氨酸血症，尚有太多問題需要研究清楚。

從膽固醇學說到膽固醇定律的研究，歷經百年。對於動脈粥樣硬化性心血管病，膽固醇升高是病因性危險因素，其地位和權重非常突出。把高同型半胱氨酸血症稱為新時代的"膽固醇"，顯然誇大了其作用。

四、葉酸干預降低同型半胱氨酸水平的臨床試驗結果及對CSPPT研究的一些看法

多數干預性臨床試驗發現，降低血液循環里的同型半胱氨酸水平並不能降低心肌梗死、卒中等心腦血管病主要事件的發病率或死亡率^[23,25,26]。

在人群流行病學觀察性研究中，發現了高同型半胱氨酸血症與心血管病之間的直接關聯，由此產生假設降低同型半胱氨酸水平或許能降低心血管病負擔。但是國外在一般人群中降低同型半胱氨酸的研究幾乎都沒有明確地顯示出心血管獲益^{[27,28,29,30,31,32]}。但是，一些臨床研究薈萃分析發現補充葉酸或聯合補充維生素B₆、B₁₂對逆轉卒中有輕度獲益^{[33,34,35,36,37,38]}。

一項包括26個研究的臨床研究薈萃分析^[36]顯示補充葉酸與心血管病風險、冠心病風險及總死亡率在統計學上沒有顯著性關聯，但與卒中有輕度關聯（RR=0.93,95%CI 0.86~1.00，P=0.05）。再按穀物是否強化進行分層分析，發現在穀物沒有強化的地區，葉酸可輕度降低卒中風險，但不同研究之間具有異質性（RR=0.88, 95%CI0.81~0.96，P=0.03）。提示我國與西方存在差別，我們的食物中沒有基礎葉酸添加，相應的觀察性研究結果與西方存在差異，尚需進一步研究證實。該薈萃分析同時發現無論同型半胱氨酸降低幅度大小（以20%為分界點）、治療時間長短（以3年期為分界點）、有無腎臟病、文獻發表期限，補充葉酸對心血管病、冠心病、卒中、總死亡率等聯合終點的影響均未見統計學意義^[36]。

2017年一項有關心血管病患者葉酸與卒中關係的薈萃分析發現，補充葉酸對心血管病患者預防卒中有益（RR=0.90，95%CI 0.84~0.97，P=0.005），但我們發現剔除CSPPT研究後，則獲益消失（RR=0.930，95% CI0.864~1.015，P=0.085）^[34]。另外，CSPPT研究是一般人群干預研究，與該研究題目中所表述的代表人群不符。

另一項有關葉酸與心血管病的臨床研究薈萃分析發表於2016年JAHA上^[37]，其結果顯示補充葉酸能降低10%的卒中風險。問題是該薈萃分析中納入了Hope-2研究^[38]，該研究是針對心血管病患者的，不符合探索一般人群預防卒中的要求。Hope-2的獨立薈萃分析結果顯示補充葉酸不能降低心血管事件和心肌梗死風險，但能降低缺血性再發卒中風險。我們剔除Hope-2研究後，發現葉酸與卒中的薈萃分析結果呈弱陽性（RR=0.90, 95%CI 0.84~0.97, P=0.004），進一步剔除CSPPT研究後，則統計學意義消失（RR=0.93，95%CI 0.86~1.01，P=0.084）。

總之，現有證據只能說明依那普利+葉酸的複合片劑僅對伴同型半胱氨酸升高的中國高血壓患者有微弱的治療作用。如要繼續開發類似藥物，如氨氯地平+葉酸符合片劑等均需要認真評估。

以下是對CSSPT研究的一些看法：（1）研究人群限於伴同型半胱氨酸升高的中國高血壓患者，且僅局限於"六安和連雲港研究"的人群；（2）在薈萃分析和CSPPT研究中，補充葉酸對卒中的弱陽性影響結果（有統計學意義），並不代表對卒中預防有臨床意義；（3）依那普利的降壓療效與長效性均有不足，而且有10%~20%的患者不能耐受其不良反應乾咳，要達到同樣的降血效果，服用依那普利+葉酸複合片劑的患者必須用更多的抗高血壓藥物；（4）從循證醫學角度看，需要另一獨立公開的研究，參與更為廣泛的研究能重複出這一結果，才可信、可靠。

CSPPT研究是按照同型半胱氨酸基因型分組治療的，其主要目的是檢測同型半胱氨酸基因型與葉酸的交互作用。但在報告研究結果時，研究者並未按原設計對此進行分析。近期發表於JACC的CSPPT研究^[39]分析了血小板與葉酸的關聯，從其數據可知同型半胱氨酸與葉酸並不存在交互作用。既然同型半胱氨酸與葉酸二者的相互作用缺乏證據，則目前提出"同型半胱氨酸升高型高血壓"沒有依據。而眾所周知，葉酸的成本極低，確需補充者，補充途徑很多，如通過富含葉酸的食品（新鮮綠色蔬菜、水果）補充；特別缺乏者，也可通過葉酸片劑補充。實無必要購買高價的依那普利+葉酸的複合片劑。

科學、嚴謹、求實是每位科學研究者都應具有的素養和態度。醫藥創新要有堅實的正反兩方面的理論基礎。對科學問題有不同看法，辯論和爭論也是正常的。對於涉及公眾健康的藥物創新研究，所有研究者都應平心靜氣地認真分析國內外相關研究數據，認真思考一下現有的數據能否支撐研究的結論。

綜上所述，同型半胱氨酸不是預測健康的第一因素，目前也沒有充分的證據支持高同型半胱氨酸血症是卒中的獨立危險因素。有關依那普利+葉酸的複合片劑對高血壓患者的療效，尚需進一步研究和討論。

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